分享
演讲主要分三方面，第一，病例分享；第二，从尸检结果分析这例患者病理的主要特点，就像之前有很多专家讲过，不同个体的COVID-19的尸检病理可能会存在个体差异，但是我觉得总体而言还是存在一些共性；第三，谈谈救治体会。感谢卞修武院士的团队所做的尸检工作和提供的资料。
一、危重型COVID-19病例分享
基本情况
患者，女，60岁，退休职工。
主诉：干咳、气促10天。
现病史：患者10天前无明显诱因出现干咳、气促，伴乏力、食欲减退。无寒战，无全身肌肉酸痛不适，无胸痛、咯血，无心慌、恶心、呕吐等不适。患者气促症状进行性加重，2020-02-08武汉协和医院胸部CT示「双肺肺炎」，予以「阿比多尔、莫西沙星、莲花清瘟胶囊」治疗，患者仍有气促、憋闷。因查新冠病毒核酸阳性，于2020-02-10收入火神山医院。患者自始至终未出现发热，这也告诉我们并不是所有COVID-19都会出现发热的症状。
既往史：平时健康状况一般，无传染病史，无手术史、外伤史，无输血史、无药物过敏史。肥胖，糖尿病。
个人史：无吸烟史、饮酒史。
家族史：双亲已故，死因不详。
体格检查
生命体征：T 36.5℃、P 84次/分、RR 23次/分、BP 125/65mmHg。
查体：一般情况尚可，神志清楚，检查合作。无巩膜、皮肤黄染，皮肤无瘀斑、瘀点，结膜无充血、睑结膜无苍白，双侧瞳孔等大等圆，无颈静脉怒张，甲状腺未及肿大，无胸骨压痛，呼吸运动正常，其余肺部体征未查，心、腹、神经系统未及明显异常，双下肢无水肿。
辅助检查
胸部CT（起病一周左右，2020-02-08，武汉市协和医院）：双肺弥漫性磨玻璃样改变，双下肺出现纤维条索样影，考虑病毒性肺炎可能。
核酸检测：新型冠状病毒肺炎核酸阳性。
初步诊断
1.新型冠状病毒肺炎（核酸+）重型
2.I型呼吸衰竭
治疗过程
初始治疗（2-10）
1、入院时患者存在呼吸衰竭，属于重型患者。在火神山医院的普通病房治疗，鼻导管吸氧（5L/min）。当时患者的一般情况尚可，呼吸频率不是很快。
2、给予阿比多尔、莲花清瘟胶囊抗病毒。
病情呈进行性进展，呼吸困难无好转，氧分压下降，用无创呼吸机尝试进行呼吸支持，但是患者抵抗明显，无创不耐受。2-12血常规示白细胞升高（9.1×10^9/L），L 0.75×10^9/L。
治疗方案调整（2-14）
1、氧合指数有一定程度的恶化，提高鼻导管吸氧流量（10L/min）。
2、阿比多尔、莲花清瘟胶囊抗病毒，舒普深抗感染。
3、病情有所加重，当日转入重症监护室。
转ICU后初始治疗（2-14至2-15）
1、鼻导管吸氧（10L/min），安静状态下SpO2 96-99%
2、阿比多尔抗病毒，莫西沙星抗感染，初始感觉患者可能会挺过重型的阶段，给予甲强龙抗炎（20mg 2/日），低分子肝素抗凝，其他对症支持治疗。
但是2天以后，2-16氧合出现恶化，氧饱和度维持90%。白细胞较前升高（14.8×10^8/L）。
治疗方案调整（2-16至2-26）
1、2-16改为经鼻高流量吸氧（40-50L/min，FiO2 80-90%）SpO2维持98-100%。
2、提高激素的剂量，甲强龙抗炎（40mg 2/日 2-19至2-22），胸腺法新提高免疫，右美托咪定镇静，余治疗同前。
经鼻高流量吸氧时，患者的呼吸频率、心率也不是很快
2月26日，流量50L/分，浓度100%，SpO2在93-95%（进一步下降），活动后可降至90%以下。白细胞较前升高（19.6×10^9/L），咽拭子核酸检测阴性。
治疗方案调整（2-27至2-29）
1、2-27改无创呼吸机辅助通气（PSV-S/T模式，FiO2 100%，IPAP 10cmH20，EPAP 8cmH20）SpO2维持在95-100%。由于呼吸频率有一定程度加快，出现重度缺氧的表现，所以患者对无创没有太大的抵抗，但是拒绝气管插管，相对来说依从性较差。
2、血象明显升高，考虑可能存在感染。头孢哌酮/舒巴坦3g 1/8h+卡泊芬净 50mg/日，继续抗病毒、对症支持治疗。
平静状态下SpO2维持在95-100%，进食等活动后SpO2可降至85%。
治疗方案调整（3-01）
1、美罗培南 1g 1/8h+利奈唑胺 0.6g 1/12h+卡泊芬净 50mg/日，丙种球蛋白10g/日。低分子肝素皮下注射抗凝。
2、无创呼吸机（FiO2 100%，IPAP 20cmH20，EPAP 12cmH20 ）SpO2 95%。
如果是这样的氧合状态，使用无创或许患者不用立刻气管插管。但是到了3-2晨，RR＞30次/分，HR＞130次/分，SpO2 85%，我个人认为，如果呼吸频率持续在30次/分以上，提示患者可能对缺氧不耐受。血气分析示酸血症，二氧化碳蓄积，可能呼吸肌有一定程度的疲劳。氧合指数小于100mmHg，但是在无创的情况下，计算氧合指数不是特别准确，实际上后来插管以后氧合指数还是在100mmHg左右。所以，当天出现呼吸频率升高，血氧饱和度掉到85%，我们果断进行气管插管。
治疗方案调整（3-02）
1、3月2日上午9点经口气管插管，有创呼吸机辅助通气（A/C模式，F 19次/分，FiO2 100%）。SpO2 92%，心率下降至100次/分。同时镇静、镇痛、肌松处理。
2、复查血气分析：pH7.411，PaO2 63.9mmHg，PaCO2 55.1mmHg，SaO2 93.6%（FiO2 100%），氧合指数64mmHg。
3、床边气管镜检查，提示气管以及双侧主支气管腔内少量浆液性分泌物。
4、因为氧合指数非常低，机械通气后氧合没有明显改善，经过讨论，3月2日晚7点行VV-ECMO（双侧下肢股静脉）。
5、泰能 1g 1/8h+万古霉素 1g 1/12h+卡泊芬净 50mg/日，镇静、止痛、肌松、抑酸、抗凝，输血（红悬+血浆+血小板）。
3月2日 支气管镜检查
在气管插管前做了支气管镜检查，气道内粘膜较光滑，并没有特别多的分泌物，仅有少量浆液性分泌物。
辅助检查
气管插管之前的胸部CT，每天都在进展。
病情变化（3-3）
1、VV-ECMO + 有创呼吸机 SpO2维持在94-95%
呼吸机参数：P-A/C，吸气压力10cmH2O，PEEP 8cmH2O，频率12次/分，氧浓度40%。监测MVe 1.4L/min（非常低），峰压20cmH2O
ECMO参数：转速3000-3300rpm，流速3.6-4.2L/min，氧气5L/min
血气分析：（3-3 6:00）：pH7.60,PaO2 79mmHg,PaCO2 27mmHg,SaO2 99%；（3-3 18:00）：pH7.58,PaO2 60mmHg,PaCO2 29mmHg，SaO2 96%
支持治疗：血浆、血小板、红悬、白蛋白等
抗感染：泰能+万古霉素+卡泊芬净
监测：APTT，ACT
纠正电解质紊乱：补钾、补钙
镇静、镇痛
3-3胸片：双肺白肺
病情变化（3-4）
1、VV-ECMO + 有创呼吸机 SpO2维持在94-96%
呼吸机参数：P-A/C，吸气压力10cmH2O，PEEP 8cmH2O，频率10次/分，氧浓度40%。监测MVe 0.8L/min，峰压18cmH2O，平台压18cmH2O，平均压13cmH2O。
ECMO参数：转速3000-3300rpm，流速3.6-4.2L/min，氧气5L/min
血气分析：（3-4 6:00）：pH7.54,PaO2 85mmHg,PaCO2 33mmHg,SaO2 99%。
在整个ECMO的治疗中，分钟通气量越来越低，肺顺应性非常差。
2、为了让肺有充分休息的机会，进行俯卧位通气。
血气分析（3-4 20:00）：pH7.43，PaO2 92mmHg，PaCO2 43mmHg，SaO2 98%。
病情变化（3-4至3-5）
调整呼吸机参数：P-SIMV，吸气压力10cmH2O，PEEP 10cmH2O，PSV 10cmH2O，频率10次/分，氧浓度40%。监测MVe 0.8-0.9L/min，峰压21cmH2O，平均压18cmH2O。
血气分析（3-5 10:00）：pH7.40,PaO2 84mmHg,PaCO2 41mmHg,SaO2 98%。
复查PCT 2.17，有一定升高，继续抗细菌、抗感染治疗。
病情变化（3-6）
1、VV-ECMO + 有创呼吸机 SpO2维持在94-95%
呼吸机参数：P-SIMV，吸气压力10cmH2O，PEEP 10cmH2O，PSV 10cmH2O，频率10次/分，氧浓度40%。监测MVe 0.58L/min（持续下降），峰压20cmH2O，平均压18cmH2O
ECMO参数：转速3200rpm，流速3.6L/min，氧气5L/min
血气分析（3-6 14:00）：pH7.59,PaO2 67mmHg,PaCO2 22mmHg,SaO2 96%
2、继续俯卧位通气
3、血常规：白细胞11.6×10^9/L，中性粒细胞百分比 91.5%，淋巴细胞百分比5.8%，淋巴细胞绝对值0.68×10^9/L，血小板总数118×10^9/L，C反应蛋白111.25mg/L。
对比胸片来看，肺部并没有特别明显的改善，反倒有一定程度的加重。
病情加重（3-7）
1、VV-ECMO + 有创呼吸机 SpO2维持在95-98%
呼吸机参数：P-SIMV,吸气压力10cmH2O,PEEP 10cmH2O,PSV 14cmH2O,频率10次/分，氧浓度40%。监测MVe 0.5L/min，峰压20cmH2O，平均压18cmH2O。
ECMO参数：转速3300rpm，流速 3.8L/min，氧气5L/min
血气分析：（3-7 6:00）：pH7.59,PaO2 96mmHg,PaCO2 24mmHg,SaO2 99%。（3-7 18:00）：pH7.44,PaO2 70mmHg,PaCO2 36mmHg,SaO2 95%。
2、继续俯卧位通气
3、床边B超提示右侧大量胸腔积液，下午4点行胸腔穿刺置管引流500ml血性胸水
病情变化（3-7）
1、从晚上19:00到23:00血气分析监测提示血色素持续下降，从10.8g降到了4.1g，血压下降，升压药物速度加快
2、快速输血、补液
3、考虑胸腔大量出血
病情变化（3-8）
1、白天血压维持不住，升压药物速度不断加快
2、继续快速输血、补液、碳酸氢钠纠正酸中毒
3、血色素从2.5g/dL补到6g/dL，酸中毒明显
4、血气分析（3-8 14:00）：pH7.17,PaO2 170mmHg,PaCO2 30mmHg,SaO2 99%，Hb 6g/dL ,BE-16mmol/L。
5、18:00开始CRRT，快速输血，去甲肾上腺素和垂体后叶素维持血压。但酸中毒难纠正，血管阻力低。
6、血压下降至测不出，3/8 22:52 宣布死亡
辅助检查的变化
血红蛋白：在输血时，呈一过式上升，3-6至3-8下降，3-8下降至43g/L。
D二聚体：我们一直都在进行抗凝的治疗，但后期还是持续升高。
CRP：居高不下，后期有一定程度的下降。
白细胞：在病情中段，有明显升高，后期明显下降。
中性粒细胞百分比：
淋巴细胞：早期偏低，最低是0.49×10^9/L，到后期反倒有一定程度上升。
血常规：
病程总结
呼吸支持的过程，从早期的鼻导管吸氧、高流量吸氧，然后使用无创、有创、ECMO，按照循序渐进的治疗原则进行，到了什么节点应该进行什么呼吸支持都是及时实施。重点看一下激素的治疗，早期给予20mg 2/日，后期加量至40mg 2/日。
二、危重型COVID-19尸检病理
我们重点分析尸检结果。为什么会出现血色素明显的下降呢？哪里出现了出血？
尸检结果
体表和体腔：左侧腹腔和盆腔大量出血及血凝块，胸腔有出血，但是被引流掉了。
肺脏大体：气管腔和双侧支气管腔内少许粘液，与气管镜下的改变类似。双肺暗红色，切面见片状、灶性实变。
肺脏镜下：右肺上叶是病变最轻的地方，稍微有一点正常的肺泡组织。病变多样：肺泡破裂、出血、渗出、纤维化。
肺脏高倍镜下：肺泡渗出（纤维蛋白、炎症细胞），间质纤维化。
肺脏高倍镜下：Ⅱ型肺泡上皮细胞增生、脱落于肺泡腔。肺泡腔内：脱落上皮、纤维蛋白渗出物炎症细胞（通过染色表明以单核-巨噬细胞为主，少量中性粒细胞），间质纤维化。
肺脏高倍镜下：与其他ARDS一样，透明膜形成，这是其他病毒性肺炎共性的表现，这也是引起严重的低氧血症的原因。少量细菌感染（下图右），但是细菌感染的部位不多，可能与使用抗细菌药物有关。渗出样病变累及终末细支气管（粘液大气道很少，小气道和肺泡里大量充填）。
肺脏高倍镜下：间质纤维化非常明显，患者的病程不到1个月，但是早期就已经出现间质纤维化。我认为与其他病毒性肺炎最大的差别就是纤维化出现的时间非常早。伴有增生的上皮细胞。
肺脏高倍镜下：肺泡腔、终末小气道炎症细胞渗出，通过免疫组化染色以巨噬细胞为主。
肺脏高倍镜下：SARS-Co-2和ACE2免疫组化染色。
肺脏病毒核酸检测：各个肺叶的新冠病毒核酸检测均呈阳性（PCR）。
胸主动脉夹层破裂：胸主动脉偏左肺侧见一血肿区，长约10-12cm、宽2-3cm，为主动脉夹层破裂出血，这是引起患者快速死亡的原因。主动脉夹层始于主动脉瓣上1.5cm处、长约7cm、内膜见破口；主动脉内壁散在分布的粥样硬化斑块。
其他脏器：值得注意的就是淋巴结内：淋巴细胞较正常减少，外周血淋巴细胞减少，肺泡内真正渗出的淋巴细胞很少，淋巴结里面的淋巴细胞也很少，提示我们外周血淋巴细胞下降并不是渗出到了其他地方，而是真正的淋巴细胞的死亡导致的淋巴细胞减少。肺外器官均为多器官功能衰竭的继发性改变。肺外脏器中除了肺门淋巴结核酸检测阳性，其他均为阴性。
淋巴结病理
尸检病理小结
> 肺脏病变最为严重：肺泡渗出性炎症伴间质炎症和纤维化。
1、肺泡上皮增生、脱落于肺泡腔
2、肺泡腔、终末细支气管远端气道内：粘液渗出充填，伴巨噬细胞为主的炎症细胞浸润，少量中性粒细胞，淋巴细胞很少
3、间质纤维化非常明显，出现较早，也是提示我们当时上ECMO以后，分钟通气量很低，肺的顺应性很差，一个原因是是肺泡腔内大量的充填，另外一点就是早期纤维化形成
4、透明膜形成
> 肺外脏器大多数为继发性改变，没有发现是病毒侵袭导致，可能和全身炎症反应以及缺氧有关。
> 淋巴结内淋巴细胞减少。
> 肺脏病毒负荷重，肺外脏器病毒未见累及。
死亡原因
危重型新型冠状病毒肺炎致多脏器功能衰竭；胸主动脉夹层破裂导致大出血，失血性休克。我个人认为，这个患者即使没有主动脉夹层破裂，到最后能够成功救治的几率相对较低，因为肺部的病理改变非常严重。
三、危重型COVID-19救治体会
个人体会
第一，危重型患者经常会出现肺顺应性差的现象，二氧化碳分压高，气道压力高，使用呼吸机以后，从病理学角度我们可以得知，虽然大气道、中气道没有太多的分泌物，但是原因在于终末气道肺泡充填大量粘液、脱落上皮、巨噬细胞，以及早期的、非常严重的、区别于其他病毒性肺炎的肺间质纤维化。
第二，鼻咽拭子核酸阴性不代表体内病毒的清除，尤其危重型患者，BALF的检测阳性率更高。
第三，危重型COVID-19的肺纤维化发生更早（与其他病毒性肺炎相比），近期研究报道地塞米松治疗有效，个人认为对于危重型有效果一方面体现在抑制炎症反应，第二可能与早期逆转纤维化有关，使得肺部病理改变有逆转。
第四，病程越长，后期恶化加重后往往纤维化越明显，预后不良，也常常是ECMO无法撤机的原因，病毒清除后肺移植可考虑。
专家介绍
唐昊
上海长征医院（海军军医大学第二附属医院）呼吸与危重症医学科，副教授，副主任医师，硕士生导师，海军军医大学长征医院援鄂医疗队副队长，中华医学会呼吸病学分会青年委员，中国医师协会呼吸医师分会青年委员，上海市医学会呼吸病学分会委员，上海市医师协会呼吸医师分会委员，上海市医学会呼吸病学分会委员哮喘学组副组长，美国犹他大学Huntsman Cancer Hospital访问学者，上海市青年科技启明星，上海市卫生系统优秀青年人才，上海市浦江人才，白求恩-中青年优才计划，上海市优秀中青年呼吸医师。