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今天主要从四个方面进行汇报：哮喘和慢阻肺的争论焦点、发病机制、治疗进展、总结展望。
一、争论焦点
哮喘和慢阻肺的最新定义
支气管哮喘
GINA2020定义：一种异质性疾病，通常伴有慢性气道炎症。特征性症状为发作时间及强度不定的喘息、气短、胸闷、咳嗽等呼吸系统症状，伴有可逆的呼吸性气流受限。
气道炎症特征：过敏源刺激、上皮细胞Th2相关炎症因子、ILC2、Th2免疫反应、嗜酸性粒细胞炎症、气道高反应性、气道黏液高分泌等。
慢性阻塞性肺疾病
GOLD2020定义：一种可防可治的疾病，特征是持续性呼吸症状及由气道和/或肺泡功能所致的气流受限，常有有害颗粒或气体暴露，并受机体自身原因影响（如肺发育异常）。
气道炎症特征：上皮细胞损伤、巨噬细胞激活、Th1/Th17/Tc1免疫反应、中性粒细胞炎症、小气道纤维化、肺气肿、气道黏液高分泌等。
荷兰假说和英国假说
英国假说：1959年英国Ciba会议认为，哮喘和肺气肿为气道阻塞的两个不同表型。
荷兰假说：1961年第一届支气管炎研讨会上，Orie和Sluiter提出：哮喘、慢支和肺气肿等不同形式的气道阻塞疾病（OLD）不应认为是不同疾病，而是一个疾病的不同表现。
哮喘-慢阻肺重叠（ACO）
我们回顾一下国际上有关哮喘-慢阻肺重叠的研究。哮喘和慢阻肺都存在气道炎症、气道狭窄，但对于肺功能而言，哮喘发作或慢阻肺急性加重时明显看到慢阻肺的肺功能恶化程度比哮喘高，尤其是往后的发展。哮喘和慢阻肺都有黏液高分泌，也有气流受限，但是慢阻肺有肺气肿的改变，哮喘没有。当肺功能到了一定损害程度后，就存在两者重叠的临床表现甚至同样的临床表现。
因此，在临床实践中，ACO或者哮喘+慢阻肺是针对该类人群的简单描述，而并不是单一的疾病的诊断。这些患者具有一些临床表型，而这可能是由一系列不同潜在发病机制所致。
哮喘与慢阻肺的「中间地带」
我们总结了相关研究，哮喘和慢阻肺的基因型、年龄等其他方面均存在不同。比如哮喘一般是儿童时期起病，去年发布的王辰院士牵头做的中国成人肺部健康研究明确了我国20岁及以上人群哮喘患病率为4.2%，这是以前从未关注过的，实际上也会有年轻人得哮喘，但是哮喘是儿童起病较多，这是与慢阻肺不同的一方面；另外，哮喘主要是过敏源的暴露，慢阻肺是生物燃料的烟雾暴露。两者也存在很多重叠的地方，比如肺功能下降、发作性喘息等。哮喘-慢阻肺重叠在哮喘患者中占26.5%，在慢阻肺患者中占29.6%。
发病的共同病理基础
哮喘和慢阻肺共同临床特点是肺功能下降，气流受限；共同病理基础是气道炎症，黏液高分泌，气道重构。那么，不同气道炎症性疾病是否存在气道炎症损伤的共同机制？
哮喘和慢阻肺炎症表型存在高度相似性
如图所示，对重症哮喘和中重度慢阻肺急性加重患者做诱导痰的研究，发现第一类是中性粒细胞型，细菌相关促炎因子高表达（IL-1β等）；第二类是嗜酸性粒细胞型，II型免疫相关因子高表达（IL-5等）；第三类是病毒感染相关，I型免疫相关因子高表达（CXCL-10等），两者几乎重叠。所以重症哮喘和中重度慢阻肺急性加重患者痰中炎症表型存在高度相似性。
二、发病机制
哮喘和慢阻肺发病的共同病理基础-炎症细胞
既然有上述的现象，哮喘和慢阻肺的发病机制如何？本团队针对哮喘及慢阻肺发病机制的研究探索及相关成果：
> 气道上皮损伤 - 细胞自噬、粘液高分泌等（AJP Lung 2016; J Immunol 2018; Autophagy 2016a, 2016b, 2020; Thorax 2020b; ERJ 2020a, 2020b）
> 气道炎症调控 - 嗜酸性粒细胞调控炎症（Cell Res 2018；Thorax 2020a；ERJ 2020b；Cell Immunol 2020）
> 靶向干预机制 - 嗜酸性粒细胞炎症（Thorax 2020a）及激素不敏感气道炎症（JACI 2018; Biomaterials 2019）
> 慢阻肺炎症模型 - 借鉴哮喘适应性免疫机制，阐明慢阻肺自免疫机制（ERJ 2020a）
1 气道上皮损伤
mTOR-细胞自噬与气道上皮损伤
哮喘或慢阻肺都存在气道上皮损伤。无论吸烟、过敏源、PM2.5，都是首先通过气道进入人体。从我们2016年所做的研究中发现，香烟烟雾会诱导气道上皮细胞发生自噬，细胞自噬介导细胞凋亡，炎症反应，以及气道粘液高分泌，最终导致肺气肿/慢阻肺的形成。
同样，PM颗粒也可以通过MTOR-细胞自噬通路，调控AP1和NFKB通路，诱导气道上皮细胞的炎症反应和黏液高分泌，导致气道上皮细胞损伤。而在哮喘气道炎症中，也存在类似的气道上皮细胞损伤机制。过敏源的刺激，以及经典的哮喘炎症因子如IL33和IL13等，通过TSC2、MTORC1和细胞自噬通路，调节气道上皮细胞分泌IL25，造成哮喘的气道上皮细胞损伤和Th2炎症反应。
总的说来，从气道上皮细胞来说，引起慢阻肺的香烟烟雾、大气细颗粒物，引起哮喘的过敏源以及引起哮喘加重的香烟烟雾和大气细颗粒物等，都可以通过mTOR诱导气道上皮细胞产生自噬。细胞自噬就会造成一系列的改变，比如细胞凋亡、纤毛萎缩、气道粘液、气道炎症，恰恰可以引起慢阻肺、哮喘。针对这种发病机制，我们做了研究，通过激活mTOR，阻断细胞自噬等方法可缓解吸烟、细颗粒物以及过敏源诱导的气道损伤。
HDAC2-IL17A与气道上皮损伤
另外，我们也观察到另外一个哮喘和慢阻肺的共同损伤机制。烟雾进在气道上皮细胞通过HDAC2调控IL17A的产生，继而调控慢阻肺气道炎症和重构，我们有研究人体的数据，也有研究动物的数据。对于哮喘而言，过敏源或尘螨刺激，也可以通过HDAC2-IL17A通路诱导气道上皮损伤，最后通过相关嗜酸性粒细胞趋化因子来调控哮喘气道炎症。因此，HDAC2-IL17A可成为哮喘和慢阻肺的共同干预靶点。
2 气道炎症调控
嗜酸性粒细胞免疫调控新功能
嗜酸性粒细胞是我们团队近十年来一项非常重要的研究方向。嗜酸性粒细胞一直被认为是分层造血系统的终末效应细胞，但近年来许多证据表明嗜酸性粒细胞是具有多种功能的粒细胞。
我们团队用了5年的时间，在2018年发表的研究揭示了嗜酸性粒细胞/CCL-6在影响造血干细胞平衡方面发挥着意想不到的作用。当过敏源进入体内，刺激产生大量嗜酸性粒细胞，嗜酸性粒细胞本身作为一个效应细胞，分泌各种炎症因子和化学因子，介导哮喘炎症和气道高反应性。但我们的研究发现，嗜酸性粒细胞能通过自分泌CCL-6，反过来影响造血干细胞的迁移及其往嗜酸性粒细胞的分化。这是整体的循环过程，现在我们已经完成了CCL-6小鼠动物模型，目前在国际上还没有报道过。
另外，我们团队今年刚发表的一篇文章，发现嗜酸性粒细胞在肺损伤/ARDS中起到保护作用。这与嗜酸性粒细胞的亚型有关，CD101-Eos阳性或阴性有关。这个发现对我们来说是一个非常好的现象，我们要看到事物的两面性，嗜酸性粒细胞的功能即有好的一面，也有坏的一面。自然状态下的CD101-的Eos是一个保护因素，但过敏状态下的CD101+的Eos却对急性肺损伤有促进作用。
我们也做了中性粒细胞调控哮喘的研究，尤其研究了嗜酸性粒细胞调控慢阻肺，引起了我们的关注。这些研究表明，在哮喘和慢阻肺两种疾病中，嗜酸性粒细胞和中性粒细胞是存在相互调控的。
3 靶向干预机制
靶向激素不敏感气道炎症
我们发现糖皮质激素对嗜酸粒细胞性气道炎症有效，无论是哮喘还是慢阻肺都有效。但中性粒细胞存在激素抵抗。因此重度哮喘的中性粒细胞气道炎症比较严重的情况下，使用糖皮质激素就达不到效果。很多慢阻肺患者以中性粒细胞气道炎症为主，所以对单用激素达不到效果。然而我们所选择的Bcl-2抑制剂（磺酰胺类化合物）对嗜酸粒细胞性炎症和中性粒细胞性炎症都有作用。我们做成了纳米颗粒，效果增加。现在很希望做成雾化制剂，这样效果肯定更好，目前在努力。
靶向嗜酸性粒细胞炎症
这是近期发布在《Thorax》的文章，有关靶向诱导嗜酸性粒细胞铁死亡（Ferroptosis）保护哮喘气道炎症，之前没有报道过。使用铁死亡的诱导剂以后，就可以干预嗜酸性粒细胞，并且激素会起到新的作用。我们团队已进一步发现铁死亡在其他炎症细胞中的作用，可能也能扩展到慢阻肺等其它肺部疾病。
4 慢阻肺炎症模型
弹性蛋白构建的慢阻肺模型
这是我们最新的一项研究，慢阻肺模型（Elastin）通过模拟哮喘模型（OVA），利用烟雾2周致敏，弹性蛋白激发，竟然获得了慢阻肺气道炎症和肺气肿的表现，这是我们很欣慰的一点。
弹性蛋白构建的慢阻肺模型-Bronchitis
烟雾2周致敏+弹性蛋白激发诱导更明显的中性细胞气道炎症、Th17反应、粘液高分泌等Bronchitis表型。
弹性蛋白构建的慢阻肺模型-肺气肿
同时，我们做病理的时候也非常惊讶，烟雾2周致敏+长时间弹性蛋白激发诱导中性细胞气道炎症、体重下降、气道重构、上皮细胞死亡、肺功能下降、肺泡变大等肺气肿表型。
慢阻肺自免疫机制与模型
我们的研究首次从动物模型阐明了慢阻肺的自免疫机制，而且更重要的是，我们据此构建了一个全新的慢阻肺动物模型，该模型能全面模拟临床慢阻肺的特征，简便、实用、耗时短、可重复性好。
哮喘与慢阻肺共性发病机制研究总结
共同损伤机制：气道上皮细胞中mTOR-自噬、HDAC2-IL17A等共同损伤机制。
共同免疫模式：借鉴哮喘适应性免疫机制，阐明慢阻肺自免疫机制，并构建全新慢阻肺模型。
共同干预靶点：发现诱导不同类型粒细胞凋亡和铁死亡的共同靶点。
共同治疗研究：发现靶向嗜酸性粒细胞和中性粒细胞治疗哮喘炎症的靶点。
三、治疗进展
哮喘和慢阻肺，你中有我，我中有你
> 哮喘和慢阻肺患者，外周血嗜酸性粒细胞均可升高（哮喘 OR=2.05, 95%CI 1.70-2.51；慢阻肺 OR=1.56, 95%CI 1.20-2.03）；
> 41%哮喘/慢阻肺或ACO患者血嗜酸性粒细胞的计数≥0.3×10^9/L；
> 重症哮喘患者BALF中性粒细胞数量（4.78±0.93%）高于非重症哮喘患者（1.49±0.30%）或健康人群（1.72±0.47）。
治疗
噻托溴铵吸入治疗难治性哮喘
两个平行分组，随机化对照3期临床试验。结论为噻托溴铵可以使难治性哮喘患者获益。
全球现有慢阻肺三联治疗主要III期研究
三联支扩疗法可显著降低中重度COPD急性加重的风险
三联较双支扩疗法可降低COPD全因死亡率
三联较双支扩疗法在重症哮喘治疗中的尝试
TRIMARAN及TRIGGER研究：双盲，随机化3期临床试验。三联吸入制剂治疗重症哮喘也具有明显受益。
针对Th2相关因子的靶向治疗
针对非Th2相关因子的靶向治疗
哮喘及慢阻肺的靶向治疗
理论上抗IL-17A对哮喘有效，但是做了研究结果是无效的，不知是否与结构有关，我们可能会进一步研究。
美泊丽单抗对哮喘和高Eos的慢阻肺患者均具有明显作用
四、总结展望
哮喘和慢阻肺的分子机制和气道炎症存在不同之处：哮喘是ILC2和Th2免疫反应，嗜酸性粒细胞炎症为主，而慢阻肺是Th1/Th17/Tc1免疫反应，中性粒细胞炎症为主；
哮喘和慢阻肺的分子机制和气道炎症存在众多的共同点，尤其是在重症哮喘和慢阻肺急性加重时，重要的免疫细胞（嗜酸性粒细胞和中性粒细胞）功能存在交叉和平衡；
支扩剂在哮喘和慢阻肺治疗中均具有重要地位，但单克隆抗体的应用仍有待进一步探索。
哮喘和慢阻肺：你中有我，我中有你。
致谢
浙江省呼吸疾病诊治及研究重点实验室欢迎大家！
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参考文献
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专家介绍
沈华浩
博士，主任医师，教授，浙江大学呼吸疾病研究所所长，浙大二院呼吸与危重症医学科主任，浙江省呼吸疾病及诊治重点实验室主任，浙大求是特聘教授，浙江省特级专家，教育部长江学者和国家杰青获得者。在慢性气道疾病尤其是在哮喘、慢阻肺、肺癌等呼吸疾病的发病机制和防治研究中取得原创性成果。在国内外期刊发表论文380余篇，其中以第一/通讯作者（含共同）在Nature、Science、N Engl J Med、Lancet、JAMA、BMJ、Am J Respir Crit Care Med、J Allergy Clin Immunol、Eur Respir J、Mol Cell、Cell Res、Autophagy等发表SCI论文110余篇。现任中华医学会呼吸分会副主任委员、中华医学会呼吸分会哮喘学组组长、中国医师协会呼吸分会副会长兼哮喘与变态反应工作委员会主委。以第一完成人获国家科技进步二等奖1项、省部级科技一等奖3项，其中「慢性气道疾病发病机制」获浙江省自然科学一等奖。承担国家基金委重点、重大专项、国合以及973等重点研究项目。主编或参编包括国家规划教材《呼吸系统疾病》在内的教材和专业书籍40余本。
本文由《呼吸界》编辑 大奔 整理，感谢沈华浩教授的审阅修改！