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念珠菌是一种条件致病真菌，在正常人皮肤、口腔、胃肠道等粘膜处存在定植。随着广谱抗生素、激素、免疫抑制剂的广泛应用，器官移植、导管技术的广泛开展，念珠菌感染已经成为院内感染、免疫抑制人群感染的重要病因，即使应用抗真菌治疗，其病死率仍可高达40%[1]，而念珠菌菌血症是念珠菌系统性感染最主要的表现形式。现报道一例白血病化疗后出现念珠菌血症的病例，并结合临床现状对该病例进行讨论。
临床资料
患者，男，37岁。主因「发热半个月余」于2015年7月20日入住我院血液科。患者半个月前无诱因出现发热，体温最高38.5℃，给予抗感染治疗后效果不佳。血常规示白细胞1.41×10^9/L，淋巴细胞百分比90.8%，血红蛋白79g/L，血小板93×10^9/L，外周血涂片示原始幼稚细胞占79%。骨穿形态学示骨髓增生Ⅰ级，原淋细胞占95%。骨穿免疫分型示：P3占94.18%，主要表达CD7st、CD38、TdT、cCD3、CD45，部分细胞表达mCD3，不表达CD10、CD34、CD119、CD117、CD33、CD57、CD1a、CD15、CD8、CD4、CD56、CD5、CD16、CD123、CD2。考虑为「急性T淋巴细胞白血病」收入院。既往体健，无放射线及毒物接触史。
入院查体
体温39.5℃，呼吸20次/分，脉搏98次/分，血压120/70mmHg。神志清楚，全身皮肤及粘膜无黄染及出血，全身浅表淋巴结未及肿大，无口唇紫绀，无牙龈出血，颈软，胸骨无压痛，双肺呼吸音清，未闻干湿啰音。心律齐，心音正常，未闻及病理性杂音。腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未及，双下肢无水肿，双侧病理征阴性。
入院时辅助检查
入院后查骨髓基因IKZF1阴性，TCR 基因重排阳性，WT1 21%，染色体为47，XY，+22 [1]，诊断为「急性T淋巴细胞白血病（标危）」。7月20日开始给予亚胺培南及万古霉素抗细菌感染，因患者抗感染后体温无明显下降，考虑发热由血液系统肿瘤引起可能性大。7月24日开始给予CODPL方案化疗（环磷酰胺+柔红霉素+长春地辛+地塞米松），并于7月27日给予氟康唑口服预防真菌感染，患者体温逐渐恢复正常，7月30日将亚胺培南降级为头孢哌酮舒巴坦抗细菌。8月3日患者再次出现发热，体温38℃，无咳嗽、咳痰、腹痛、腹泻、尿频、尿急、尿痛，心、肺、腹查体未见异常，血常规示白细胞0.1×10^9/L，中性粒细胞百分比3.4%，血红蛋白73g/L，血小板19×10^9/L，留取血培养，并将头孢哌酮舒巴坦再次升级为亚胺培南抗细菌。
8月4日患者突发头晕，同时出现呕鲜血，量约50mL。查体：体温40℃，脉搏120次/分，血压85/40mmHg，神志清楚，全身散在红色皮疹【图1】，心、肺、腹查体仍无异常。8月3日留取的血培养标本涂片回报发现真菌孢子，考虑「真菌菌血症、感染中毒性休克、应激性溃疡」，给予快速补液、多巴胺、去甲肾上腺素升压后患者血压可维持在正常范围，同时给予奥美拉唑抑酸，伏立康唑联合卡泊芬净抗真菌治疗。患者随后出现血氧饱和度进行性下降，面罩吸氧10L/min时血氧饱和度维持在90%~96%之间，胸片提示双肺多发渗出性病变，心脏增大【图2】，遂于8月4日转入呼吸监护病房进一步治疗。
【图1】患者全身散在红色充血性皮疹，抗真菌治疗后消退
转入监护病房后患者持续高热，氧合差，8月5日及8月6日血培养示热带念珠菌，药物敏感试验示伏立康唑中介，氟康唑、伊曲康唑耐药，多次便真菌培养均示热带念珠菌，多次尿细菌、真菌培养阴性，拔除PICC管端培养未见细菌及真菌，G试验215pg/mL（参考范围＜60pg/mL），GM试验阴性。
考虑「念珠菌菌血症」诊断明确，继续伏立康唑联合卡泊芬净抗真菌，亚胺培南、利奈唑胺及替加环素抗细菌治疗。
患者胸片双肺渗出影，考虑为心源性肺水肿，因超声心动未见心内膜赘生物，从而除外「真菌性心内膜炎」引起的心功能不全，经BiPAP无创呼吸机辅助呼吸、控制入液量、利尿等治疗，氧合较前好转，胸片渗出较前好转【见图2】，8月8日停BiPAP呼吸机改为面罩吸氧。患者随后出现间断谵妄，考虑不除外「真菌性中枢神经系统感染」，但查头部CT未见异常，脑脊液真菌培养阴性，并不支持该诊断。眼底检查：眼底视乳头周围可见点状渗出物，周围片状出血，真菌感染不除外。间断给予患者重组人粒细胞刺激因子皮下注射，8月17日患者白细胞及中性粒细胞逐渐恢复正常。鉴于患者体温下降仍不明显，同时为排除伏立康唑引起谵妄的可能，8月21日将伏立康唑联合卡泊芬净调整为两性霉素B脂质体联合米卡芬净抗真菌治疗。患者在病程中出现肝肾功能异常，给予相应器官保护及支持治疗。8月24日血真菌培养转阴，8月28日便真菌培养转阴。患者体温逐渐下降，神志转清，氧合好转，肝肾功能逐渐恢复正常，于9月24日转回血液科病房。10月14日复查眼底未见真菌感染表现，10月19日病情平稳出院。
【图2】患者胸部影像学示双肺渗出影，限制入量、利尿后好转
A. 2015年8月4日胸片示双肺多发渗出影
B. 2015年8月12日胸片示双肺渗出明显好转
C、D. 2015年8月7日胸部CT示双肺多发渗出影，双侧胸腔积液，心影增大
讨论
念珠菌血流感染在临床的发生率越来越高，可引起严重的脓毒性休克，增加病死率。念珠菌菌血症通常是由于消化系统、泌尿系统或皮肤等部位的念珠菌突破粘膜屏障进入血流引起。因此在血培养发现念珠菌感染时需要寻找感染来源，常规进行尿便真菌检查，带有深静脉导管的患者出现念珠菌菌血症时应当尽快拔除导管，并进行管端培养以除外真菌经破损皮肤移行引起导管相关性血流感染的可能。本例患者化疗后粒细胞缺乏期新出现发热及休克表现，多次血培养及便培养均培养出一致的热带念珠菌，尿真菌培养阴性，深静脉导管管端培养阴性，考虑真菌菌血症由消化系统黏膜屏障破坏导致血行播散的可能性最大。出现念珠菌菌血症的患者往往都存在一定的危险因素，包括长期广谱抗生素应用、中心静脉导管置入、人工假体、粒细胞缺乏、激素或免疫抑制剂的应用、存在多部位的念珠菌定植、长期入住ICU、全胃肠外营养、严重创伤、胰腺炎、大手术等。在本例患者中，前期广谱抗生素的应用、化疗药物导致的粒细胞缺乏在真菌菌血症的发生中起着重要的促进作用。
排在前三位的念珠菌菌血症病原依次是白色念珠菌、光滑念珠菌及近平滑念珠菌，热带念珠菌是第四位常见的念珠菌菌血症病原，常与白血病相关[2]。由于氟康唑的广泛使用、中心静脉导管的应用及抗生素暴露时间延长，非白色念珠菌感染逐渐增多。G试验检测真菌细胞壁的成分1, 3-β-D-葡聚糖，G试验阳性可以协助念珠菌菌血症的诊断。若念珠菌菌血症未得到控制，可引起多器官的播散。因念珠菌眼内炎可能导致失明的严重并发症，所以推荐对所有的患者进行眼底检查。若初始眼底检查阴性，推荐至少随访2周的时间[3]。念珠菌肺炎最常见来源于血源性途径播散，表现为双肺随机分布的结节影伴晕征。但即使是免疫缺陷的患者，经呼吸道途径播散引起的念珠菌肺炎也较为罕见，因此下呼吸道标本培养出念珠菌常被认为污染，肺组织病理学可提供可靠诊断。在本例患者中，根据患者的临床表现我们积极进行了念珠菌眼内炎、心内膜炎、肺炎及中枢神经系统感染的排查。
念珠菌菌血症治疗目标为缓解脓毒症相关症状，杀灭血液及播散部位中的念珠菌。治疗药物包括多烯类（两性霉素B及两性霉素B脂质体）、唑类（氟康唑、伊曲康唑及伏立康唑）及棘白菌素类（卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净）。选择不同的抗真菌药物时需要结合不同种类念珠菌的特点、药物敏感性试验、当地流行病学现状以及不同药物毒副作用综合考虑。光滑、克柔念珠菌常对氟康唑耐药，近平滑念珠菌常对棘白菌素类耐药，选择时应注意。对热带念珠菌的经验性抗真菌治疗药物常选择氟康唑，但本例患者药物敏感试验提示对氟康唑耐药，因此需要选择其他种类的抗真菌药物。
对于临床稳定的念珠菌菌血症患者，可选择任意一种敏感的抗真菌药物。联合应用抗真菌药物在理论上具有协同作用，减少真菌发生继发耐药的机会，可用于病情危重的患者，氟康唑及两性霉素B是推荐的联合用药方案[2]。有研究证实与单用氟康唑相比，氟康唑联合两性霉素B可更加快速地清除血流感染，提高治疗成功率[4]。抗真菌疗程需要维持到最后一次血培养阳性后2周。本例患者处于粒细胞缺乏期，出现感染中毒性休克，病情严重，因此也采用了两药联合抗真菌方案，并根据药物敏感试验结果及病情进展情况调整用药种类。患者基础的血液系统肿瘤、药物毒副作用、其他器官功能异常增加了诊治的复杂性，因此针对脓毒症的抗休克治疗、其他器官功能支持在治疗中也是很关键的。本例患者在出现念珠菌菌血症前已经使用了氟康唑预防感染，但鉴于非白色念珠菌感染的日益增多，且其常常对氟康唑耐药，氟康唑预防真菌感染也不一定能达到预期效果。有文献报道与安慰剂相比，在ICU患者中使用氟康唑预防真菌感染并不能减少念珠菌病的发生，也不能改善总体预后[5]。
综上所述，存在长期使用抗生素、免疫抑制、粒细胞缺乏、留置导管等高危因素的患者出现发热时要警惕念珠菌菌血症的可能，积极寻找感染来源，积极抗真菌治疗，防止播散性真菌感染的发生。
参考文献
[1] Campion EW, Kullberg BJ, Arendrup MC. Invasive Candidiasis. N Engl J Med, 2015; 373:1445 – 1456.
[2] Limper AH, Knox KS, Sarosi GA, et al. An official American Thoracic Society statement: Treatment of fungal infections in adult pulmonary and critical care patients. Am J Respir Crit Care Med, 2011; 183(1): 96-128.
[3] Krishna R, Amuh D, Lowder CY, et al. Should all patients with candidaemia have an ophthalmic examination to rule out ocular candidiasis? Eye (Lond), 2000; 14 (Pt1): 30-4.
[4] Rex JH, Pappas PG, Karchmer AW, et al. A randomized and blinded multicenter trial of high-dose fluconazole plus placebo versus fluconazole plus amphotericin B as therapy for candidemia and its consequences in nonneutropenic subjects. Clin Infect Dis, 2003; 36(10): 1221-8.
[5] Schuster MG, Edwards JE Jr, Sobel JD, et al. Empirical fluconazole versus placebo for intensive care unit patients: a randomized trial. Ann Intern Med, 2008; 149(2): 83-90.
作者：李冉 叶阮健 董霄松 - 北京大学人民医院呼吸与危重医学科
本文转载自订阅号「重症与康复」（ID：CriticalAndRehabCare）