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引言
淋巴管肌瘤病（lymphangioleiomyomatosis，LAM），又称淋巴管平滑肌瘤病，是一种病因不明、持续发展的以双肺弥漫性囊性变为主要特征的、罕见的多系统低度恶性肿瘤性疾病。表现为不典型增生的平滑肌细胞侵袭肺组织，包括气道、血管和淋巴管。LAM可散发或作为结节性硬化（TSC）的一种表现（约1/3合并LAM）。这种疾病从1937年Von Stossel报告首例，虽较为罕见，但极易误诊，又主要发生在育龄期妇女。近年来，我国LAM患者数正在较快地增长。如何快速诊断与鉴别诊断，以及诊断的主要依据和极易误诊处在哪？……临床中我们遇到过多个LAM患者，诊治过程中摸索总结出一些经验，挑选出两个具有典型意义的病例与大家一同探讨。
患者5年来咳嗽伴气短，一遇刺激即暴发……这个病看似诊断过程简单，结论明确，但诊断的主要依据是什么？需要注意什么？
我们分享的第一个病例，患者是一个48岁的女性，陕西人，因「咳嗽伴气短5年」于2019年6月12日到我科室门诊就诊。经详细问诊了解到，患者5年来有间断咳嗽，伴气短的症状，尤其受到油烟、吹风、受凉、大笑、剧烈活动等刺激，均可诱发。偶有痰中带血，但多年来患者一直没有重视，直到症状逐渐加重，至稍微受到刺激就剧烈咳嗽、气短，每次需要持续10分钟左右时间症状才能得到缓解。
自起病以来，患者的精神和饮食状况尚可，二便正常，体重亦无明显减轻，只是睡眠情况较差。追问其既往史、个人史、家族史等情况，均无特殊，患者也不吸烟。查体未发现异常，生命体征平稳，神志清楚，颜面部无皮疹，口唇无发绀，双肺呼吸音清，未闻及干、湿性啰音，心腹及神经系统查体未见明显异常，双下肢无水肿。以下是患者就诊当日于我门诊部检查胸部CT的影像学资料：
从影像学资料可看到两个特点：1、双肺纹理增重；2、双肺弥漫性均匀分布的薄壁透亮影，即薄壁囊肿，囊肿之间的肺实质正常。对患者进行其他检查的情况：1、血气分析大致正常，肺功能检查示肺通气功能大致正常，小气道阻塞性损害，残气功能正常，弥散功能障碍（DLCO SB 实/预57.4%、DLCO/VA 实/预67.7%）；2、上腹部及盆腔CT未见明显异常。
分析该病例的特点：首先，患者为育龄期女性，间断咳嗽伴气短，偶有痰中带血；其胸部CT可见双肺弥漫性均匀分布的无壁或薄壁囊性改变；其肺功能检查提示弥散功能障碍。因此，我们临床诊断其为肺淋巴管肌瘤病。虽然看似整个诊断过程十分简单，诊断结论也十分明确。但临床中遇到这样的病例，诊断的主要依据是什么？需要注意的是什么？
该患者主要通过影像学资料诊断，大家知道，特征性的肺囊肿系诊断的主要依据，但需要注意的是，LAM中的肺囊肿与肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症（PLCH）中描述的非常相似。以下三种表现有助于区别这两种疾病：
第一种表现：在许多PLCH病例中同时有结节，而在LAM中少见，该患者胸部CT只见薄壁囊肿未见结节；
第二种表现：不规则形囊肿常见于PLCH病例，而在LAM中很少见到，该患者肺囊肿均为圆形；
第三种表现：PLCH特征性地累及肺的上2/3部，不累及肋膈角，而LAM弥漫性累及肺部，该患者肺囊肿即弥漫性分布，包括肋膈角。
此处想强调，PLCH是典型的与吸烟相关的疾病之一，而LAM已经证明无此种与吸烟的关系。以下是从临床实践中总结出的两点经验：
1、肺部或肺外病理诊断是LAM诊断的金标准，但临床诊断并不一定需要病理结果。需要注意的是，单纯胸部高分辨率CT不能作为LAM的确诊依据，至少需要具备临床等支持证据。
2、近年来我国LAM患者数正在较快地增长，增长快并不是因为发病率有所增长，而是大家对疾病的认识和诊断意识有所提高，可以说在LAM的诊断方面，诊断意识是很重要的。影像学资料能充分反映淋巴管肌瘤病的特征，在其诊断及鉴别诊断中具有很高的权重和价值。部分肺淋巴管肌瘤病患者的临床症状不太典型，容易出现误诊漏诊，但通过常规CT及HRCT检查后，如发现多发薄壁囊状影，再结合患者气短、咳嗽、痰中带血、气胸等临床症状，一定要想到淋巴管肌瘤病，如有必要，可进行病理检查，以进一步确诊。
我们依次以气短、咯血、影像为线索……为何这个患者多次误诊？诊断思路应如何？怎样鉴别诊断？究竟「一元论」还是「多元论」？
我们分享的第二个病例，患者是一个43岁的女性，福建人。因「气短伴痰中带血2年」于2019年8月12日到我科室门诊就诊。患者2年前入住新房后出现气短，静息状态下症状轻微，活动后加重。伴痰中带血，量少，鲜红色，季节变化时明显，时有乏力，无发热、胸痛、心慌、心前区不适。患者先后就诊于西京医院、厦门大学第二医院及我院，诊断为「肺大泡」。此后，患者间断吸入药物治疗（具体不详），但效果不佳。
自起病以来，患者的精神和饮食状况尚可，二便正常，体重亦无明显减轻。追问其既往史得知，患者2年多以前曾于福建行肾脏错构瘤手术，2018年7月6日做胃镜发现胃多发息肉（300余枚），2019年3月12日及3月15日先后2次在我院消化科行局麻下胃多发息肉部分氩气烧灼术。病人否认高血压、冠心病、糖尿病等病史，否认肝炎、结核等传染病史，否认食物及药物过敏史。在了解个人史时发现，病人因工作原因经常接触油漆。其余情况无特殊。查体未发现异常，体温36.5℃，脉搏82次/分，呼吸22次/分，血压136/89 mmHg。神清，颜面部无皮疹，口唇无发绀，双肺呼吸音清，未闻及干、湿性啰音，心脏查体未见明显异常，腹部手术疤痕，神经系统查体未见明显异常，双下肢无水肿。以下是患者既往胸部CT（2018年1月22日）的影像学资料：显示两肺多发小结节，肺气肿、肺大泡。
以下是患者门诊胸部CT（2019年8月12日）的影像学资料：
从影像学资料可看到三个特点：1、双肺纹理增重；2、双肺多发小结节及多发薄壁透亮影；3、所扫及的肝脏层面可见脂性及混杂低密度影。
对该病例的诊断思路应如何？如何鉴别诊断？究竟是「一元论」还是「多元论」？分析如下：首先，以「气短」为线索：（1）慢性阻塞性肺病？临床不太支持，可行肺功能加以排除；（2）支气管哮喘？患者入住新房后出现气短，似提示与环境相关，但血液变应原筛查阴性，且吸入治疗疗效差，不支持哮喘，可行肺功能进一步排除。那么，以「咯血」为线索呢？（1）肺结核？结核检查阴性，影像学亦不支持；（2）支气管内膜结核？暂不能除外，可行支气管镜检查加以排除；（3）肺恶性肿瘤？影像学可能性不大，但肝脏有占位，需进一步排除；（4）支气管扩张？胸部平扫CT不支持，需HRCT，但可能性不大。最终，我们以「影像」为线索，再结合临床，总结出该患者的病例特点：
1、43岁女性，育龄期
2、胃多发息肉及肾错构瘤术后
3、气短、痰中带血2年
4、专科查体无阳性体征
5、双肺多发结节及薄壁囊样改变
6、多发肝脏占位（脂性及混杂低密度影）
7、肾脏错构瘤
该患者多次被误诊为「肺气肿、肺大泡」，但以此诊断结果，始终无法解释以上总结出的病例特点。综合分析后，答案自然浮出水面，但需要进一步检查证实，遂强烈建议患者住院诊治。
该患同时存在肝血管瘤及脂性低密度影、肾脏错构瘤，意味着什么？LAM伴多发肺小结节提示什么？遗憾在哪？应思考什么？
该患收住入院后，我们立即对其进行了检查。一般化验：心电图、尿粪常规、生化全套、BNP、肌钙蛋白、肝炎系列+HIV+TP、凝血系列、甲功均阴性；感染性指标：血常规、血沉、PCT、内毒素、G&GM试验、结核相关检查、呼吸道病原学相关检查均正常；女性肿瘤标志物全套：正常；自身免疫相关指标：自身抗体全套、中性粒细胞抗体、风湿四项、体液免疫全套均正常；其他：细胞因子:人白介素-2 189.00U/ml,人白介素-6 3.58pg /ml,人白介素-8 21.10pg/ml；T细胞亚群及计数基本正常；血液变应原筛查阴性；血气分析：pH 7.440，paCO2 31.8mmHg，paO2 93.7mmHg，paO2（A-a） 8.4mmHg；肺功能检查：肺通气功能及弥散功能均正常，支气管舒张试验阴性；FeNo 13ppb。
我们建议患者行胸部HRCT及上腹部、肾脏、盆腔CT检查，但患者拒绝，遂行超声检查。心脏超声：心内结构未见明显异常，左心收缩功能正常范围；颈部血管超声：双侧颈部动脉声像图未见明显异常；甲状腺超声：甲状腺双侧结节，考虑结甲囊性变；乳腺及腋窝超声：双侧乳腺未见明确结节；上腹部超声：肝内多发强回声结节，考虑血管瘤；妇科超声：宫颈那氏囊肿；泌尿系超声：双肾形态不规则，右肾增大，双肾多发强回声光团，考虑双肾错构瘤可能，右肾上部外凸性实性低回声团块，血流信号较丰富，性质待定，建议增强影像学进一步检查。
对患者行支气管镜检查。镜下所见：双侧支气管系统可见少量白色稀薄分泌物，粘膜轻微充血潮红，管腔通畅，未见肿物及狭窄，提示支气管粘膜轻度炎症改变；支气管肺泡灌洗液细胞分类：中性粒细胞百分比30.00%,淋巴细胞百分比2.00%，巨噬细胞百分比68.00%；支气管肺泡灌洗液Gene-Xpert：阴性；支气管镜下集痰：细菌及真菌培养均阴性；支气管镜下刷片：未见细菌、真菌、抗酸杆菌，未见癌细胞；支气管镜下TBLB：（2019.8.21，我院）肺组织内可见少数扩张的淋巴管，周围梭形细胞增生，结合免疫组化，提示肺淋巴管平滑肌瘤病可能，请结合临床，免疫组化：D2-40(+),SMA灶（+），CD34（+），ER小灶（+），HMB45小灶（+）。（2019.8.27，西京医院）双下叶基底支支气管粘膜及肺组织慢性炎，局部肺泡间隔增宽，局部可见梭形细胞束，免疫组化结果显示：CD31(-)、CD34(-)、D2-40(-)、HMB-45(-)、Ki-67(+＜1%)、MITF(-)、Pan-mel(-)、S-100(-)、SMA(+)，结果支持查见平滑肌束，未提示肿瘤性证据。
得到重要证据：病理支持淋巴管肌瘤病之诊断！
此时，诊治思路应如何考虑，应如何拓展诊断呢？鉴于患者同时存在肝血管瘤及脂性低密度影、肾脏错构瘤，不除外结节性硬化症，遂进一步行颅脑磁共振，结果回报「双侧额顶叶皮层下多发缺血灶，双侧顶叶异常信号，建议MRI增强检查」，请神经内科会诊，暂不考虑结节性硬化症，建议进一步颅脑MRI增强检查除外其他问题，但是患者拒绝。建议完善基因检测，但是患者也拒绝了。我们追问患者既往病史，无癫痫发作病史，无智力减退，查体未见面部皮脂腺瘤等皮肤损害。结合神经内科意见，暂不考虑结节性硬化症，而是考虑散发的淋巴管肌瘤病，同时合并肾脏错构瘤及肝脏血管平滑肌脂肪瘤。建议患者避免吸烟，并可尝试口服西罗莫司，患者表示暂缓，嘱出院调养、密切随访。以下为该患者的出院诊断：
1、淋巴管肌瘤病
2、肾错构瘤（双侧）
3、肝血管平滑肌脂肪瘤
4、双侧顶叶异常信号性质待定
5、胃息肉（多发）
6、甲状腺结节
7、宫颈那氏囊肿
8、脑缺血灶
我们定期对该患进行电话随访，目前患者一般状况良好，气短不著，偶有痰中带血，病情同前基本稳定。
对第二个分享病例的叙述至此，我们应该有哪些思考呢？
首先，LAM较少出现肺结节，但该患者胸部CT可见多发肺小结节，并且同时合并其他脏器占位如错构瘤等，还应注意排查颅脑等情况，以除外结节性硬化症（TSC）；
第二，表现为明显散发LAM的患者也可能患有TSC，由于TSC有高度变异的表型，且三分之二病例是自发突变，因此会漏诊，应该经历全面病史和体格检查以排除TSC，当疑诊时，应该进行临床遗传医师会诊，但鉴于我院无临床遗传科，尚缺乏这方面的意见；
第三，头颅影像检查在疑诊TSC的LAM患者中也是一项有用的检查，该患者颅脑MRI提示双侧顶叶异常信号，具体性质不明，因患者拒绝，未能进一步行颅脑MRI增强，这对结节性硬化症和散发的淋巴管肌瘤病的鉴别带来了遗憾。
最后还要思考一点，该患者有多发胃息肉（300余枚，已行氩气刀治疗），这是否也与LAM相关？
较罕见、易误诊，育龄期妇女最危险的「肺淋巴管肌瘤病」，究竟如何「见微知著 囊变揭谜」？……熟记这些，层层剥茧正面迎击
对LAM，我们要熟记它的这些典型症状：咳嗽、复发性气胸、进展性呼吸困难；其他症状有：咯血、咯乳糜痰、乳糜胸腔积液（单双侧均可见，发生率约10%）。肺外表现包括肾血管平滑肌脂肪瘤（angiomyolipoma，AML；又称血管肌脂瘤）及腹膜后实性或囊实性淋巴管肌瘤（又称淋巴管平滑肌瘤）。TSC-LAM出现于成年女性患者，同时具有TSC其他多系统的临床特征，主要包括神经系统改变（癫痫、神经发育迟缓和自闭症）和皮肤改变（色素脱色斑、面部血管纤维瘤、皮肤鲨革斑和甲周纤维瘤）等临床表现。
当对LAM患者做血气分析时会出现：低氧血症；高二氧化碳少见；肺泡动脉氧分压差增加。肺功能检查为：阻塞性通气功能障碍或混合性通气功能障碍：肺过度充气，肺总量、残气量增加，肺活量、FEV1、FEV1/FVC下降；肺弥散功能：显著下降。影像学为：多发囊泡状、结节状改变；肺囊肿：均匀、弥漫分布于两肺，薄壁囊肿，直径0.5～5cm，壁厚<2mm。发生率为100%，是诊断LAM的重要表现；结节影：如出现片状阴影则最大可能为出血影。如下图：
病理学：肺部病理标本的采集途径包括经支气管镜肺活检及胸腔镜下肺活检。LAM的肺部病理特征为多发含气囊腔和异常增生的平滑肌样细胞（又称LAM细胞），免疫组织化学染色显示抗平滑肌肌动蛋白抗体和黑色素瘤相关抗原HMB45阳性，雌激素和孕激素受体常阳性。肺部或肺外病理诊断是LAM诊断的金标准，但临床诊断并不一定需要病理结果。
当出现以下情况之一，可疑诊为LAM：1、育龄期女性；2、原因不明的呼吸困难、咯血；3、反复气胸或乳糜胸液；4、CT或HRCT显示两肺弥漫性分布的薄壁小囊状阴影。以下为LAM的诊断流程：（TSC：结节性硬化；VEGF-D：血清血管内皮细胞生长因子-D；AML：肾血管平滑肌脂肪瘤）
治疗及预后
1、抗雌激素治疗：卵巢切除术、卵巢放射性切除或服用黄体酮，雄激素或抗雌激素及化疗的效果不确实，大多数报道无效，但建议避免使用雌激素类药物或食物；
2、特异性治疗方法：（1）Sirolimus（西罗莫司，又称雷帕霉素，mTOR抑制剂）：可能的作用机制是血管再生和细胞增殖的抑制，谷浓度维持5-10ng/ml可减轻肺功能恶化的程度（具体起始用量、剂量调节和随访见下图）：
（2）Everolimus（依维莫司）：其主要作用机制是与免疫亲和蛋白（FKBP12）结合形成RAPA-FKBP12复合物，作用于哺乳动物细胞的雷帕霉素靶点（mTOR），从而阻断其下游分子而促进细胞凋亡、抑制蛋白合成而达到免疫抑制和抗肿瘤作用，但对LAM的疗效尚不明确；
3、综合治疗：有呼吸困难者可考虑吸入支气管扩张剂，如静息状态下动脉血氧分压≤55mmHg或氧饱和度≤88%，推荐家庭氧疗；在合并肺动脉高压、心功能不全或红细胞增多时，家庭氧疗标准为动脉血氧分压≤60mmHg；
4、并发症治疗：由于气胸和乳糜胸发生风险较高，需要告知患者气胸和乳糜胸发生时的症状以及就诊的建议；首次发生气胸时应推荐行胸膜固定术，以降低再次发生气胸的风险；胸膜固定术虽然增加了未来肺移植手术时肺剥离的困难，但不是肺移植手术的禁忌证；乳糜胸的治疗包括无脂或低脂饮食或用中链脂肪酸替代，可考虑使用西罗莫司治疗；如出现肾血管平滑肌脂肪瘤，需要根据情况选择观察、西罗莫司治疗、介入栓塞或保留肾单元的手术等治疗方法。
需要注意的是：妊娠后病情加重和出现并发症的风险增加，是否妊娠需要个体化评估和考虑；症状轻微或稳定的患者可乘坐飞机，如果近期有气胸或胸部手术尚未完全恢复（通常需要数周），需要暂时避免乘坐飞机；推荐参加有专业人员指导的肺康复计划；推荐使用流感病毒疫苗和肺炎球菌疫苗，预防呼吸道感染；肺功能或运动功能严重受损时，推荐评估是否可行肺移植手术，但有报道肺移植术后，移植肺可复发；该病会逐渐进展，其中位生存期为10年。
专家介绍
杨拴盈
一级主任医师，教授，博士生及博士后导师。西安交通大学第二附属医院呼吸与危重症医学科主任。教育部新世纪优秀人才。中华医学会呼吸分会委员；中华医学会呼吸分会肺癌学组委员；中国呼吸医师协会肺癌工作委员会委员；国际肺癌研究会会员；《中华结核和呼吸杂志》、《中华肺部疾病杂志》、《中国肺癌杂志》、《国际呼吸杂志》《现代肿瘤医学》、《中国呼吸与危重症杂志》、《西安交通大学学报（医学版）》常务编委或编委。主持国家自然科学基金4项，发表论文182篇，SCI 53篇，获省科技进步二等奖2项，主编专著1部，参与制定肺癌诊疗相关指南、共识13部。
明宗娟
西安交通大学第二附属医院呼吸与危重症医学科副主任医师，在职博士。陕西省保健学会过敏性疾病防治专业委员会常委，陕西省肿瘤个体化诊疗专业委员会委员兼秘书，陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会委员，主持陕西省自然基金1项，参与国科金多项。以第一作者发表SCI论著2篇、统计源期刊文章6篇，参与发表SCI文章10余篇，参编专著1部，以主要完成人参与陕西省科技进步奖二等奖1项。