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引言
淀粉样变性是一种多系统受累的疾病，任何器官均可以受累，以肺脏、肾脏、心肌等受累最常见，病理组织刚果红染色阳性，血清蛋白电泳和免疫蛋白电泳异常，辅助检查中与克隆性浆细胞异常增殖有关的指标异常。我们分享这个案例是想提示大家，针对多系统受累的疾病，应该想到能引起这种情况的所有疾病，结合患者的症状、体征、实验室检查全面分析，逐一筛查，由易到难，最终做出正确的诊断。
患者双侧胸腔、心包积液，双肺感染……心内科判断为肥厚性非梗阻性心肌病，病因切入点在哪？
这是一名50岁的男性患者，四川省资阳市人，2015年12月主诉「胸闷，气促8个月」入住我院呼吸科。入院8个月前，患者无明显诱因出现胸闷、气促，活动后症状加重。偶有咳嗽、咳少量白色稀痰，伴纳差、消瘦，无午后低热、夜间盗汗、咯血、胸痛症状。于当地医院就诊，院外胸部CT提示为「双侧胸腔、心包积液，双肺感染」。胸膜活检病理提示「少许炎细胞浸润」。院外予利尿，抗感染治疗，具体药物不详，治疗后症状无明显缓解。患病以来，其精神尚可，但食欲较差，睡眠及二便均正常，体重下降约8kg。患者无特殊病史，否认结核病及密切接触史，无药物过敏史。无烟酒茶嗜好。婚育史、家族史均无特殊。
患者入院后，首先对其进行了常规体格检查：其生命体征平稳，慢性病容，浅表淋巴结无肿大。心界不大，心律齐，心音低钝，各瓣膜区未闻及杂音。双下肺叩诊浊音，双下肺听诊呼吸音弱，未闻及干湿性啰音。腹柔软，肝脾肋下未触及，双下肢轻度凹陷性水肿。
辅助检查情况为：院外胸部CT提示：双侧胸腔、心包积液，双肺少许感染灶（图1）。
图1：胸部CT 2015年10月
入院后进一步检查情况如下：
常规指标：【血常规】HGB 109g/L；【凝血常规】正常；【生化】ALB 32.5g/L、AST、ALT、胆红素、肾功正常；【输血前全套】乙肝、丙肝、HIV、梅毒（-）；【甲状腺功能】正常；【心肌标志物】BNP 1263（0-88pg/ml）；【大小便常规】正常。
感染相关指标：ESR 38mm/h，CRP 2.26 mg/L，IL6 5.01 pg/ml ， PCT 0.02ng/ml；T-SPOT（-），PPD皮试（+）；G试验（-），GM试验（-）；痰涂片查抗酸杆菌、痰细菌/真菌培养均阴性。
肿瘤相关指标：【肿瘤指标】CA125 105U/L (<35U/ml )；CEA, NSE, CYFRA21-1，CA199， PSA，AFP均正常
免疫相关指标：ANA、ENA （-）；ANCA（-）；心磷脂抗体（-）。
胸腹腔心包腔彩超：双侧胸水（7.4/7.2cm）,心包积液,腹腔无积液。
全身浅表淋巴结彩超：双侧颈部/锁骨上区/腋窝/腹股沟区查见淋巴结，结构未见异常。
腹部彩超：右肝实性结节？肝内外胆管扩张，脾脏长大。
胸部CT：双肺散在炎斑片影，双肺下叶及右肺中叶、左肺上叶舌段部分肺不张。双侧中量胸腔积液，心包少量积液。胸壁皮下脂肪间隙肿胀。肺动脉增粗。纵隔及双侧腋窝淋巴结增多（图2）。
图2：胸部CT 2015年12月
纤维支气管镜：双侧各级支气管管腔未见异常。
心脏彩超：左房增大，左室明显肥厚，主、肺动脉增宽（见下图）。心内科会诊: 考虑肥厚性非梗阻性心肌病。
胸腔穿刺结果：胸水/血蛋白=0.52;胸水/血LDH=0.607，胸水提示渗出液。
胸膜活检： 送检胸膜组织，可见少许淋巴细胞浸润。
抗结核治疗2月后复查，症状并未缓解，胸部CT提示双侧胸腔积液及心包积液无明显吸收……再次入院诊治有何新发现？
分析该患者的临床特点：
1、症状：胸闷，气促8个月。
2、体征：慢性病容，心音低钝，双下肺叩诊浊音，双下肺听诊呼吸音弱，双下肢轻度凹陷性水肿。
3、辅助检查：①胸部CT：双肺下叶及右肺中叶、左肺上叶舌段部分肺不张；双侧中量胸腔积液，心包少量积液；纵隔及双侧腋窝淋巴结增多。②心脏彩超：左房增大，左室明显肥厚，主、肺动脉增宽。③血红蛋白109g/L，轻度贫血；白蛋白32.5g/L，低蛋白血症；BNP 1263pg/ml，稍升高；ESR 38mm/h，稍增高；PPD皮试（+）；肿标CA125 105U/L，升高。④胸水为渗出液，单核细胞为主，脱落细胞查见较多淋巴细胞及增生间皮细胞。⑤胸膜活检提示少许淋巴细胞浸润。
从上述特点分析，应如何诊断？考虑到患者为中年男性，胸闷、气促为主要症状，胸部CT提示双侧胸腔积液，少量心包积液，胸水提示渗出液，胸膜活检提示少许淋巴细胞浸润。本例以渗出性胸腔积液的病因为切入点进行分析，其不同病因如下：
感染：如结核性胸膜炎、肺炎旁积液、病毒性胸膜炎、腹腔脓肿等
恶性胸腔积液：如肺癌、淋巴瘤、胸膜间皮瘤、乳腺癌等
自身免疫性疾病：如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、Wegener肉芽肿、干燥综合征、嗜酸性粒细胞性肉芽肿性多血管炎等
非感染性疾病：胃肠道疾患，如胰腺炎、食管破裂、腹部手术
药物诱发的胸腔积液：药物诱发性狼疮、乙胺碘呋酮、博来霉素、丝裂霉素等
肺栓塞
石棉肺
放射治疗
其他：Meigs综合征；淋巴管平滑肌瘤病
1、结核性胸膜炎
支持点：患者有咳嗽、咳痰、纳差、消瘦等临床表现，血沉升高，PPD皮试阳性，胸水黄色渗出性，以单个核细胞为主，胸膜活检：少许淋巴细胞浸润。
不支持点：患者无结核中毒症状，胸膜活检结果未提示典型结核病理特征。
2、肿瘤所致恶性胸腔积液
支持点：渗出性胸腔积液，以单个核细胞为主，肿标CA-125 升高。
不支持点：无原发肿瘤依据，其他肿标均正常，胸部CT不符合恶性胸膜疾病影像学特点，胸水脱落细胞、胸膜活检未查见癌细胞。
结核性胸腔积液与癌性胸腔积液的鉴别如下（表1）。
表1. 结核性胸腔积液与癌性胸腔积液的鉴别
3、自身免疫性疾病
支持点：患者双侧胸腔、心包均有积液，血清白蛋白水平降低，轻度贫血，腹部彩超提示右肝实性结节？肝内外胆管扩张，脾脏长大，心脏彩超提示左心室肥厚。
不支持点：无皮疹、关节痛、光敏感、口干眼干等自身免疫性疾病的常见表现，实验室检查ANA、ENA、ANCA均（-）。
根据患者目前诊断信息，团队考虑初步诊断为结核性多浆膜腔积液，给予HREZ方案（异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺）诊断性抗结核，同时予营养支持治疗。然而，抗结核治疗2月后复查，患者症状并未缓解，胸部CT提示双侧胸腔积液及心包积液无明显吸收（图3）。
图3：胸部CT 2016年3月
随后患者再次入院进一步诊治，再次行胸腔穿刺，胸水乳糜样，提示渗出液。
此时，我们需要进一步分析患者乳糜胸的原因。其原因包括：①创伤性。②非创伤性：恶性肿瘤（淋巴瘤），结核病、丝虫病、胸骨后甲状腺肿、纵隔良性肿瘤。③其他：胸部放射治疗、中心静脉血栓形成、先天性或获得性淋巴管性疾病(如淋巴管瘤病、淋巴管扩张、黄甲综合征等)、药物(如抗排斥药物)。
该患者并无外伤及手术史，同时也无相应放射治疗或特殊药物治疗病史。是否有淋巴瘤的可能呢？支持点：双侧胸腔、心包积液；血清白蛋白水平降低；轻度贫血；腹部彩超：右肝实性结节？肝内外胆管扩张，脾脏长大；心脏彩超：左心室肥厚。不支持点：受累器官的组织病理学结果。根据患者情况，考虑淋巴瘤的可能性不大。
病情进展到此，应该进一步搜索证据及进行辅助检查。团队再次详细追述病史，结果又有新的发现：患者自2014年8月开始发现舌头变粗变红，偶伴吞咽咀嚼困难，中医诊断为「上火」，但服用中药1年余好转不明显（图4）。
图4：患者10年前及2016年3月嘴唇部图像
根据这个线索，我们再一次将患者的情况进行整合分析，如下图诊断汇总思路（图5）：患者合并全是多器官受累，包括舌肥厚，心肌受损，乳糜胸，贫血，脾大，腹部问题，需要考虑全是多器官受累疾病，此时诊断考虑是否应该是系统性淀粉样变性呢？
图5：诊断思路
进一步检测考虑为系统性淀粉样变性，多学科讨论为最终诊断提供依据……淀粉样变性早期诊断及准确分型是选择最佳治疗的前提
我们对患者行舌肌活检，刚果红染色(+)，如图6所示。
图6：舌肌活检染色结果
血清蛋白电泳查见M蛋白，如图7所示。
图7：血清蛋白电泳
免疫固定电泳查见IgG及LAM泳道可见浓缩条带，如图8所示。
图8：免疫固定电泳
骨髓穿刺活检：骨髓穿刺+活检：造血组织与脂肪组织之比约1.5：1；粒红比约4-5：1，以分叶核粒细胞为主（MPO+）；巨核细胞1-2个/HPF；三系细胞形态未见明显异常。特殊染色（FOOT染色）：网状纤维不增加。病理诊断：送检之骨髓造血细胞增生活跃，三系均有。骨髓免疫组化染色示少量CD138（+）、Igκ（+）或Igλ（+）之浆细胞散在或簇状分布，约占有核细胞之15-20%。其中Igλ（+）>Igκ（+），尚不能完全排除浆细胞增生性疾病之可能。骨髓流式细胞学:FCM分析，未见明显异常细胞表型细胞群。
全身扁骨X光片：双侧髋关节截骶髂关节退行性变，颈胸腰椎轻度退行性变，项韧带钙化，颅骨形态及骨质密度未见明显异常。
对该患者我们进行了多学科讨论。口腔医院会诊意见：舌肥厚伴吞咽咀嚼困难2年；现病史：2年前起自觉舌体僵硬、肥厚，影响发音、进食。专科查体见：舌体鲜红肥大，伸舌居中，活动受限；舌体质韧，可触及条索状改变。诊断：舌肥厚：舌淀粉样变性？血液科会诊意见：舌肥厚伴吞咽咀嚼困难，左房增大，左室明显肥厚，血清蛋白电泳M-蛋白 7.30 %；免疫固定电泳在IgG及LAM泳道可见浓缩条带；骨髓病理示：免疫组化染色示少量CD138（+）、Igκ（+）或Igλ（+）之浆细胞散在或簇状分布，约占有核细胞之15-20%。其中Igλ（+）>Igκ（+）。综上，克隆性浆细胞病诊断明确。
最后诊断为系统性轻链型（λ轻链）淀粉样变性：乳糜胸、肥厚型心肌病、舌肥厚、贫血、脾大。诊断依据如下：
1、症状：胸闷、气促8个月。
2、体征：慢性病容，舌肥厚，心音低钝，双下肺叩诊浊音，双下肺听诊呼吸音弱，双下肢轻度凹陷性水肿。
3、辅助检查：①胸部CT：双肺下叶及右肺中叶、左肺上叶舌段部分肺不张；双侧中量胸腔积液，心包少量积液；纵隔及双侧腋窝淋巴结增多；胸水提示渗出液，乳糜胸。②心脏彩超：左房增大，左室明显肥厚，主、肺动脉增宽。③血红蛋白109g/L，轻度贫血。④腹部彩超提示脾脏长大。⑤舌肌活检，刚果红染色(+)。⑥血清蛋白电泳查见M蛋白，免疫固定电泳查见IgG及LAM泳道可见浓缩条带。⑦骨髓病理示：免疫组化染色示少量CD138（+）、Igκ（+）或Igλ（+）之浆细胞散在或簇状分布，约占有核细胞之15-20%。其中Igλ（+）>Igκ（+）。
在选择治疗方面，我们首先要清楚，淀粉样变性的早期诊断及准确分型是选择最佳治疗的前提。因此，治疗的核心理念是：消除淀粉样物质的生产源头，控制病因。目前，局限性淀粉样变性的治疗方案偏保守；而系统性淀粉样变性的治疗方案较为积极。①减少前体蛋白的治疗（Key）：AL型淀粉样变性：马法兰联合泼尼松化疗，硼替佐米、来那度胺和沙利度胺等药物的方案也显示出一定的疗效。淀粉样A蛋白型淀粉样变性：使用抗炎药物或免疫抑制剂来控制炎症反应,以此减少血清淀粉样A蛋白的生成。部分遗传性淀粉样变性亚型可从肝脏移植中获益。②脏器支持，对症治疗等。
经激素治疗后，患者复查胸部CT，胸水明显吸收，症状缓解，如图9。
图9：胸部CT（治疗6个月后）
简单回顾一下淀粉样变性的相关知识点：
1、定义：淀粉样变性是淀粉样蛋白沉积于细胞外基质，造成组织结构破坏、器官功能障碍并进行性进展的疾病。主要与克隆性浆细胞异常增殖有关，少部分与淋巴细胞增殖性疾病有关。可累及包括肾、心脏、肝、皮肤软组织、外周神经、肺、腺体等多种器官及组织。
2、临床分型：根据淀粉样物质沉积部位及受累器官范围不同，可分为系统性和局限性淀粉样变性。系统性指累及多个器官系统, 其中系统性轻链（AL）型淀粉样变性是临床最常见的一种系统性淀粉样变性。λ轻链型约占AL型淀粉样变性的80％。局限性指淀粉样物质沉积部位局限于1个器官或组织，通常累及的部位包括皮肤，喉或泌尿道（肾盂，输尿管，膀胱及尿道）等。
3、临床表现：肾脏受累多表现为肾病综合征，可伴有肾功能不全。其他系统的表现主要包括：①肥厚型心肌病，不伴高血压或左心室高电压；②肝脏增大伴碱性磷酸酶的显著升高；③体位性低血压；④膀胱或肠道功能不全的自主神经病变，假性肠梗阻、腹泻与便秘交替；⑤软组织受累可导致关节病变、舌体和腺体增大等。器官受累诊断标准见下表。
表2. AL型淀粉样变性器官受累诊断标准*
* Br J Haematol, 2015.
4、AL型组织学诊断标准：①刚果红染色阳性，高锰酸钾预处理后仍为阳性在偏振光下呈苹果绿色双折光；②免疫球蛋白游离轻链（κ、λ）抗体免疫组化或免疫荧光检查结果为单一轻链阳性；③电镜下可见细纤维状结构，无分支，僵硬，排列紊乱。
通过该案例的诊治过程，我们总结经验如下：
1、淀粉样变性是一种多系统受累的疾病，任何器官均可以受累，以肺脏、肾脏、心肌等受累最常见，病理组织刚果红染色阳性，血清蛋白电泳和免疫蛋白电泳异常，辅助检查中与克隆性浆细胞异常增殖有关的指标异常。
2、针对多系统受累的疾病，应该想到能引起这种情况的所有疾病，结合患者的症状、体征、实验室检查全面分析，逐一筛查，由易到难，最终做出正确的诊断。
专家介绍
李亚伦
四川大学华西医院 呼吸与危重症医学科，副教授，医学博士，硕士生导师；四川省医学会呼吸病学专委会秘书，四川省医师协会呼吸医师分会青年委员会委员，四川省抗癌协会肿瘤呼吸病学专业委员会委员，四川省肿瘤学会肺癌专业委员会委员，成都市抗癌协会呼吸肺癌精准治疗专委会常务委员；美国Mayo Clinic访问学者；负责国家科技重大专项子课题一项，四川省重点研发项目一项，发表SCI论文10余篇。
杨小东
四川大学华西医院呼吸与危重症医学科主任医师，研究生导师。重点从事慢性阻塞性肺病肺动脉高压、呼吸治疗学、呼吸生理学以及胸膜腔积液和胸腔镜检测等。作为项目负责人承担国家自然科学基金2项，主编教材2部，发表论文数篇。