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慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD, 简称慢阻肺）稳定期表型比较受关注，如中性粒细胞表型、嗜酸细胞表型等。但在实际临床中，急性加重也亟待重视，如慢阻肺的频繁急性加重表型属于急性加重期的一种表型，对慢阻肺的疾病进程影响巨大，也是导致慢阻肺死亡的重要原因。因此，慢阻肺频繁急性加重表型的研究更值得我们重视。
一、慢阻肺急性加重及频繁急性加重表型的概念
1、慢阻肺是一种高发病率和高致死率的疾病
目前慢阻肺作为全世界第4大致死原因，正影响着全球约4亿人口。由王辰院士牵头进行的中国流调研究数据（CPH）显示，我国40岁及以上人群中慢阻肺患病率高达13.6%~13.7%，总人群将近1亿，提示慢阻肺已经成为与糖尿病、高血压「等量齐观」的慢性疾病。
虽然慢阻肺与糖尿病的患病人数相当，但是从疾病的认知角度，民众对慢阻肺的认知却不及糖尿病深刻。这也提示呼吸科医生们在慢阻肺防治过程中任重而道远。
2、慢阻肺是一种复杂的异质性疾病
慢阻肺包含多种表型、内型，不同的表型具有不尽相同的发病机制，目前对慢阻肺的认识可能只是冰山一角。
识别慢阻肺患者的特定表型，进而实行个体化治疗尤为必要。经典的慢阻肺表型主要是慢性气道炎症型、肺气肿型，特殊患者会有更细化炎症的表型，不同表型的患者具有不同程度的呼气气流受限（图1）。
慢阻肺是由肺部炎症到全身炎症溢出的过程，当患者全身炎症溢出后，可能会导致患者迸发各种合并症，包括体重下降（恶病质）、骨骼肌功能失调、心血管疾病、心理疾病、癌症等。临床上慢阻肺患者的心理问题更多的是抑郁症，哮喘患者多数是焦虑症。对慢阻肺合并癌症的患者，临床上通常只关注肺癌，而忽略慢阻肺的诊治。一般男性肺癌患者几乎都有或轻或重的慢阻肺疾病，我们团队在临床中发现，合并肺癌的慢阻肺患者多数是轻中度的慢阻肺患者，重度慢阻肺患者占少数，这一现象在临床上意义重大。
图 1 慢阻肺不同表型
3、「频繁急性加重」表型
频繁急性加重的定义：无论是GOLD指南，还是既往的临床研究，频繁急性加重均大多被定义为「年急性加重次数≥2次」。为什么界定在每年中重度加重2次以上呢？该「频繁急性加重表型」是否有被统计学验证的次数呢？
国外学者做过大量预测慢阻肺急性加重生物学标志物的研究，其中包括ECLIPSE研究。
①ECLIPSE研究
该研究调查了2138名COPD患者3年期间的急性加重情况；无论GOLD分期如何，均有部分患者频繁发生急性加重，且频率随着分级严重程度的增加而增加(任一两组组间比较P<0.001)（图2）。该研究的结论提示：既往急性加重史是AECOPD最强有力的独立预测因子（图3）[1]。
图 2 ECLIPSE研究中不同GOLD分期与急性加重数据
图 3 COPD患者3年期间的急性加重史
②丹麦研究
一项来自丹麦基于普通人群的全国研究共调查了19752名慢阻肺患者，其中有30%患者为频繁急性加重者，此后每年随访并长时间跟踪急性加重情况（图4）。
尽管急性加重率随着时间的推移发生了较大的改变(可能有赖于指南的推行和更规范的临床实践)，但频繁急性加重表型仍然表现出一定的稳定性。该研究再次得出：COPD频繁急性加重表型具有一定的稳定性[2]。
图 4 丹麦普通人群的频繁急性加重者的逐年随访
目前，中国临床研究的瓶颈是很难开展大型前瞻性的队列研究，尤其是长时间的前瞻性队列研究；国外研究的随访可以达到10年，由于大样本、长周期的观察其研究结果也更具有代表性。
③SPIROMICS队列
美国SPIROMICS队列前瞻性随访3年的数据（n=1105），研究对随访患者的性别、年龄、种族、吸烟史、FEV1%、COPD的评估、既往的急性加重情况、小气道疾病、以及炎症细胞因子（白介素15、白介素8）等做了分析。结果发现，急性加重史仍是未来急性加重风险最强有力预测因子（图5）[3]。
图 5 美国SPIROMICS队列随访3年的数据
④识别不同急性加重频率的集群
通过对慢阻肺患者各种族群聚类的统计学的分析发现，每年2次及以上中-重度急性加重是频繁急性加重表型的慢阻肺[4]。那么什么是中-重度急性加重呢？一般需要用抗生素或全身激素治疗及以上处理的急性加重叫中-重度急性加重。
⑤急性加重次数随时间推移的稳定性
在完整4年数据的患者中，有7%的患者在4年中持续每年都至少有≥2次急性加重，而有36%的患者持续每年都<2次急性加重。在KmL定义的聚类中，各群年急性加重频率随时间推移的稳定性相似。研究结果，证实了频繁急性加重亚型的存在及临床相关性（图6）。
图注：包括KmL聚类在内的频繁急性加重表型的稳定性（即每年出现两次及以上急性加重）。图表从左至右分别显示1至4年没有发生急性加重（蓝色条形图）或发生2次或2次以上急性加重（红色条形图）的患者比例。每一个条形图又被分成浅色和深色，分别代表KmL聚类A中的非频繁急性加重患者和KmL集群B中的频繁急性加重患者。右边的数值分别表示聚类B和集群A。
图 6
二、慢阻肺频繁急性加重表型的临床特征
1、英国急性加重高危人群的研究
英国做过一项大型研究，该研究纳入慢阻肺患者9219例，2612（28%）为频繁急性加重患者。急性加重独立危险因素有：mMRC评分4分、FEV1%较低（FEV1＜30%），合并心血管疾病、抑郁症或骨质疏松症、女性。老年患者（≥75岁），FEV1＜30%，mMRC评分4分及合并骨质疏松症被认为是需要住院治疗的急性加重的高危人群（图7）。
研究显示：女性、呼吸困难评分高、肺功能受损严重、合并症是频繁急性加重高危人群[5] 。
图 7 英国的大型急性加重独立危险因素研究数据
2、中国慢性支气管炎的研究
研究共纳入了1101名慢阻肺患者，其中890名（80.8%）伴有慢性支气管炎，随访急性加重次数。结果发现合并慢性支气管炎的患者发生频繁急性加重的风险更大，多因素逻辑回归证实慢性支气管炎是频繁急性加重的独立危险因素之一。[6]。
3、多因素逻辑回归：建立频繁急性加重的预测评分
多因素分析发现频繁急性加重与COPD病史、每日痰量、mMRC评分、FEV1%pre和近一年住院次数等因素相关。
研究建立ESOD评分，分析过去两年里患者的频繁急性加重与住院情况、咳嗽咳痰表现、气道阻塞是否小于50%、mMRC是否大于2分等。ESOD评分对频繁急性加重表型进行风险预测，非常好的模拟了统计学方法的评估[4] 。
三、慢阻肺频繁急性加重的免疫机制研究
1、全身炎症与频繁急性加重
全身炎症是慢阻肺的疾病特征之一。全身炎症除了有呼吸道炎症外，还有从呼吸道到全身的炎症溢出。
慢阻肺频繁急性加重期之所以要用全身激素，是因为慢阻肺急性加重期的时候嗜酸性粒细胞较高，由于病毒感染诱发的急性加重嗜酸性粒细胞会更高。
呼出气一氧化氮（FeNO）作为气道嗜酸性粒细胞炎症反应的生物标志物，吸烟慢阻肺患者的FeNO水平一般较低，当急性加重期时FeNO水平增高。
嗜酸性粒细胞被认为是哮喘患者主要的气道炎症细胞，而部分慢阻肺患者诱导痰中嗜酸性粒细胞亦较高。有研究显示，这些患者存在对嗜酸性粒细胞有清除作用的巨噬细胞的吞噬功能障碍，导致气道嗜酸性粒细胞性炎症持续存在，且其急性加重的频率及严重程度均较对照组高[7]。
还有研究显示患者的全身炎症较强时往往出现频繁急性加重的情况。Agusti等统计了ECLIPSE队列慢阻肺患者的外周血5种炎症标志物(白细胞计数、C-反应蛋白、白介素-6、白介素-8和肿瘤坏死因子-α)，发现16％的患者存在持续性全身炎症反应，这些患者前一年的急性加重频率显著高于无炎症者。随访3年显示，这类患者的死亡率及急性加重频率也显著高于无炎症者。持续并有潜在加重趋势的炎症反应，是慢阻肺频繁加重表型的特征[1,8]。
2、固有免疫与频繁急性加重
①肺内微生物
此外，慢阻肺不仅与感染有关系，也和微生态有一定关系。过去慢阻肺患者的肠道微生态研究比较多，后来发现微生态同样会影响呼吸道免疫功能，呼吸道微生态与哮喘、慢阻肺等很多疾病都有一定关系。
国外的研究发现，通过正常人和COPD患者的支气管肺泡灌洗液。采用16s rRNA技术检测得出COPD患者标本中含有更多的流感嗜血杆菌[9]。COPD急性加重可影响呼吸道菌群变化，长期抗生素应用可能减少细菌的繁殖和气道微生物的移位，从而减少COPD的急性加重[10]。
慢阻肺稳定期患者的下呼吸道细菌定植量可能与急性加重次数呈正相关。最近研究显示频繁急性加重表型慢阻肺患者下呼吸道细菌定植较非频繁急性加重表型增多，主要是铜绿假单胞菌、肺炎链球菌和流感嗜血杆菌[11]。但研究结果尚不统一，另有研究认为急性加重表型组白色念珠菌增多，而定植菌无差异[12]。
②病毒易感
病毒感染和慢阻肺的加重有一定关系。本团队曾做过一项关于上海市两家医院慢阻肺急性加重与呼吸道病毒感染的研究分析。在纳入的病例中，28%的患者是由病毒感染诱发的慢阻肺急性加重，其中最常见的是鼻病毒（RhV），其次是流感病毒和副流感病毒。
George等应用PCR检测发现，呼吸道鼻病毒感染是慢阻肺急性加重的重要诱因，在急性加重期鼻病毒感染载量增加，恢复期则下降；
急性加重期鼻病毒检测阳性者，随后1年急性加重次数(3.01次)显著高于阴性者(2.51次),P=0.038；且急性加重次数与病毒载量呈正相关（图8-9）。
频繁发生急性加重患者对鼻病毒具易感性；对病毒高度易感已被认为是慢阻肺频繁急性加重的原因[14]。
图 8
图 9 急性加重期与鼻病毒感染的研究
③混合感染
除了关注慢阻肺患者的病毒感染外，还需要关注其混合感染问题。George等的研究同时发现，73％痰细菌检测阴性而鼻病毒检测阳性的慢阻肺急性加重患者在第14天的痰细菌检测呈阳性，提示鼻病毒感染后继发细菌感染的现象很普遍（图10）[13]。
图 10 急性加重初细菌检测
这种混合感染会导致慢阻肺的程度更加严重。在病毒感染后，除了继发细菌感染以外，还容易继发真菌感染，如曲霉菌感染。
④模式识别受体
慢阻肺频繁急性加重和固有免疫有密切关系，早在20年前研究最多的是模式识别受体(pattern recognition receptor，PRR)。模式识别受体（PRR）可以识别来源于微生物上具有保守结构的分子，即病原体相关分子模式（PAMP），从而启动固有免疫应答反应的一系列信号传递。这些受体包括Toll样受体（TLRs）、膜连接的C型凝集素样受体（CLRs）、存在于胞浆中的NOD样受体（NLRs）和视黄酸诱导基因I样受体（RLRs）。如TLR2：通过与TLR1形成二聚体后能够识别G-菌的三酰脂肽；TLR3：识别病毒的双链RNA；TLR4：在髓样分化蛋白和CD14的辅助下识别G-菌的脂多糖；TLR5：识别细菌的鞭毛蛋白；TLR7：在溶酶体内便能够识别B族溶血性链球菌的RNA；TLR9：识别病原体核酸中含有未甲基化的CpG-DNA分子。
不同的受体模式识别不同病原体的不同成分，从而导致了不同的固有免疫应答。
国外有研究显示，频繁急性加重表型中TLR3具有高表达；研究还发现在呼吸道合胞病毒感染的COPD急性加重患者痰液中TLR3是高表达，但与炎症因子（包括IL-6、降钙素原、白细胞等）关系不密切（图11）。
图 11 频繁急性加重表型中TLR3的研究
提示：TLR3介导的免疫和炎性因子可能在抗病毒活性中发挥致病作用；与COPD患者频繁急性加重存在相关性。
⑤炎症因子
IL-6可由气道巨噬细胞和上皮细胞产生，IL-8由气道巨噬细胞和中性粒细胞产生。频繁急性加重表型的COPD患者气道炎症细胞因子检测发现，诱导痰中IL-6和L-8的水平明显高于非频繁急性加重表型患者的。提示不仅全身炎症反应较强，气道的炎症反应也是非常突显的（图12）。
图 12 COPD患者气道炎症细胞因子检测结果
关于固有免疫和频繁急性加重表型的研究中，CD146在频繁急性发作表型患者血清中存在高表达，考虑与内皮受损和免疫反应相关。
频繁急性加重患者的循环内皮细胞比COPD稳定期患者更多，提示严重的内皮损伤和功能障碍。研究显示，频繁发作者组的CD146浓度比非频繁发作者组更高。表明频繁发作组的全身血管损伤和功能障碍更为严重。
很多慢阻肺患者急性加重时容易合并血栓，与其自身的血管内皮损伤有一定关系，因此，当患者频繁急性加重表现时，要特别关注患者有没有合并肺栓塞和心血管的问题。
3、细胞免疫与频繁急性加重
一些研究显示了慢阻肺患者的细胞免疫和频繁急性加重也是有关系的。细胞免疫功能异常也参与了COPD急性加重的易感性；T细胞介导的免疫应答的特征是出现以单核细胞浸润为主的炎症反应和特异性的细胞毒性。在频繁急性加重表型组外周血中CD4+中心记忆T细胞和CD8+激活的效应记忆T细胞明显低于非频繁急性加重表型组[14]。这也是非常有意思的现象。病毒易感人群CD4、CD8、总的阳性T淋巴细胞都低，说明宿主的细胞免疫功能是下降的。在感染新冠病毒的慢阻肺重症患者中，同样存在T淋巴细胞的下降。
骨桥蛋白（OPN）作为一种磷酸化糖蛋白，在骨、脑、肾、肝、肺等多种组织中表达，参与细胞免疫，并通过LPS刺激直接诱导产生I-12表达。研究发现OPN在频繁急性加重表型患者稳定期和COPD急性加重期血清中都存在高表达。
4、体液免疫与频繁急性加重
①抗体与频繁急性加重
研究发现频繁急性加重表型患者中大部分存在抗体缺乏，并发现IgG水平降低；多项队列研究证实，IgG水平与COPD频繁加重次数以及住院率呈负相关。对于抗体缺乏的人群，或许给他输入一些免疫球蛋白，可以改善其频繁急性加重的情况。
②lgE与频繁急性加重
血清中lgE升高的COPD患者更易出现急性加重频次增多；多因素逻辑回归显示lgE水平是频繁急性加重的危险因素之一。与lgE升高有关的COPD患者可能存在哮喘和过敏的重叠，在实际临床上，还存在一些由哮喘演变的慢阻肺患者，同时又是合并过敏的气道高反应人群。因此，实际临床工作中，哮喘往往存在IgE升高，容易反复的急性加重，值得我们特别关注。
总结
若要做好慢阻肺频繁急性加重表型患者的临床管理工作，需要做好以下四点：
1、区分慢阻肺频繁急性加重表型可以更好的指导临床工作；
2、频繁急性加重表型具有一定的临床特征；
3、频繁急性加重表型的炎症机制复杂；
4、频繁急性加重表型干预须多靶点、多方位、全面管理。
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专家介绍
周敏
上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科，主任医师，教授，法国居里研究所博士后，瑞金医院呼吸与危重医学科副主任，博士生导师，中华医学会呼吸病分会工作秘书，呼吸治疗学组副组长，上海市科委学科带头人。
本文由《呼吸界》编辑 Asiya 整理，感谢周敏教授的审阅修改！