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非常高兴有机会和各位专家、同仁一起分享肺癌筛查方面的问题，我的题目是《肺癌筛查的难点与对策》，分以下5个方面——肺癌筛查高危人群的界定与趋势、肺癌低剂量螺旋CT（LDCT）筛查的「可及性、频率、假阴性、过度诊断」与对策。
肺癌的发病率和死亡率在我国均位居第一，而肺癌的死亡率在所有癌症死亡率中的占比接近四分之一，可见肺癌是全球「头号癌症杀手」[1]。
为什么肺癌的死亡率这么高呢？主要是5年生存率比较低，近20年，我国肺癌的5年生存率只有19.7%，远远低于乳腺癌（82.0%）、前列腺癌（66.4%）等肿瘤[2]，而影响肺癌5年生存率的关键因素是「诊断时的临床分期」。
现已有研究证实，如果在早期发现了肺癌，其5年生存率能够接近60%，而晚期仅有5%~6%，同时，小于1厘米的早期肺癌5年的生存率可达92%，而晚期肺癌仅5.8%。
目前，早期诊断率低是肺癌诊断现状，我国早期肺癌的诊断率仅19%，远远低于日本早期肺癌的诊断率38%。[3,4]
那么，如何进一步的提高肺癌早期诊断率？胸部X线摄片肺癌筛查有用吗？从上世纪60年代至90年代，美国、捷克等多项研究都证实这不能降低肺癌死亡率。
为此，世界各国采用低剂量螺旋CT进行筛查，进行随机对照的研究：美国、意大利、丹麦、德国、荷兰、比利时等国家参与，时间在2001~2011年，样本量有2472-53542不等，而筛查的年龄50~80岁不等。[5]
一项最为经典的研究发表在《新英格兰医学杂志》上，美国国家肺癌筛查计划的研究结果是，低剂量螺旋CT能够将肺癌死亡率降低20%。为此，世界各国把LDCT作为肺癌筛查的主要方法。
低剂量螺旋CT由于电流减少，辐射量降低，放射剂量仅是常规CT的1／6，与常规CT相比，对肺内小结节的检出率也有较高的敏感性。它的电压为120 kv，电流 40-50 mA；螺距10 mm，层厚 8mm，扫描时间为10-15秒；呼气末15～20 S重建，仅提供肺窗（窗宽1 500，窗位650）。
难点一：肺癌筛查高危人群的界定与趋势
刚刚发表在JAMA的、美国预防服务工作组所提出的LDCT肺癌筛查高危人群界定在50~80岁，吸烟的年龄在20年包，或者是15年内戒烟。然而，在2013年的时候，年龄、吸烟以及戒烟的时间都有所不同（当时年龄界定在55~74岁，吸烟在30年包）。[6]
欧洲多国也有不同的筛查肺癌高危人群，有50岁~70岁，也有55岁~69岁、50岁~75岁：
我国2018年提出了《中国肺癌筛查专家共识》[7]，由赫捷院士牵头的《中国肺癌筛查与早诊早治指南》也刚刚发布了[8]，均将50岁~74岁，吸烟在20年包、戒烟在5年以内的人群视为高危。
这是不是适合于所有人群呢？美国进行了不同种族肺癌筛查高危人群研究，发现非裔美国人群中吸烟量、戒烟时间不符合肺癌筛查高危人群的标准中发现肺癌的比例「明显高于」白种人群[9]。
这进一步提示到，肺癌筛查高危人群需要根据种族进行调整。
韩国的研究结果发现，非吸烟肺癌筛查中能够发现更多更早期的肺癌——非吸烟肺癌筛查中，92.7%为0-I期，仅3.6%（2例）患者为IV期；吸烟肺癌中，63.6%为0-I期，28%为III和IV期。非吸烟肺癌均为腺癌，吸烟肺癌的组织学类型不同：腺癌占72.7%、鳞癌占18.9%、SCLC占3.5%。非吸烟肺癌接受手术治疗的患者比例更高，分别为96.4% vs 75.2%。[10]
所以我们也进行了肺癌筛查真实世界研究，发现小于40岁的肺癌比例占13.2%：
中国在2019年也发布了肺癌筛查与管理中国专家共识，提出40岁以上且有以下任一危险因素者，就建议作为高危人群进行肺癌筛查。
（1）吸烟≥400年支（或20包年），或曾经吸烟≥400年支（或20包年），戒烟时间＜15年；
（2）有环境或高危职业暴露史（如石棉、铍、铀、氡等接触者）；
（3）合并COPD、弥漫性肺纤维化或既往有肺结核病史者；
（4）既往罹患恶性肿瘤或有肺癌家族史者，尤其一级亲属家族史。此外，还需考虑被动吸烟、烹饪油烟以及空气污染等因素。
难点二：肺癌LDCT筛查可及性
低剂量螺旋CT肺癌筛查现状：2017年，在美国不同地区，符合高危人群参加LDCT筛查的比例仅为14.4%（6.5-18.1%）：
为什么比例不高？研究发现，在美国，保险的覆盖是关键影响因素，即没有保险来支付是高危人群不参与筛查的主要因素……再进一步研究发现，如果是患慢性呼吸系统疾病，比如哮喘、慢阻肺及吸烟人群中，筛查的比例明显较高，这就提示我们健康教育非常重要。
对于我们国家来讲，西部农村地区、少数民族地区CT的普及性又是一大问题，所以我们创新性地利用车载CT在西部乡村地区进行肺癌筛查，在四川省绵竹市（剑南街道、紫岩街道），成都市龙泉驿区（丽阳社区、阳光村、阳坪）、成都市郫都区（友爱镇、郫筒镇、唐昌镇）三个地区共纳入31,500多人进行了筛查，其中包括40岁以上的人群，车载CT发挥了非常重要的作用。
难点三：肺癌LDCT筛查的频率最好是多少？
对于肺癌基线筛查阳性结节界定，大多数指南或研究中，均提示实性结节>8mm、部分实性结节>6mm是阳性，原则上来讲，小于5毫米的结节大多数被认为是阴性。对于一个阴性的结节，筛查频率应该是怎样的呢？
筛查漏诊的典型案例
女，44岁，2013年7月1日体检发现左肺上叶胸膜下淡薄小结节影，2.5mm，（漏诊）：
第二年（2014.6.21）复查发现结节影直径增大，7mm，密度增高，仍未处理：
第三年（2015.7.10）复查，结节影直径进一步增大至27mm，进行了VATS左肺上叶楔形切除术，发现是腺癌。
2017年7月14日再复查，发现了肺癌术后双肺转移……
说明，如果在第二年复查发现结节增大时就做处理，那么她能够得到一个很好的结果。
在LDCT肺癌筛查频率随机对照研究中，有两项非常重要，其中一个是美国国家肺癌筛查计划，它采用每年一次的频率；在国际肺癌筛查计划当中，还采用1年、2年、2.5年进行筛查的，结果发现，在每年进行一次筛查的时候，患者的全因的死亡率要低一些[5]，所以美国的指南中就建议筛查的频率为每年一次。
难点四：肺癌LDCT筛查出小结节，但是被漏诊误诊
这位患者也很典型，第一次体检时发现一个6毫米的磨玻璃结节，早期肺癌被误诊为「慢性感染」，未复查。结果4年后出现咯血的症状，因此复查CT，发现晚期肺癌。不仅仅是病灶明显长大，还已经出现了对侧的转移。
如何破解早期肺癌漏诊的瓶颈、提升肺癌早期诊断率？刚刚发表在《nature medicine》杂志上的文章提到，人工智能能够提高肺癌筛查的准确性，较专家阅片降低假阳性11%，假阴性5%。
针对人工智能产品需要高质量大数据，我们建立了大样本肺癌智能数据库，集成各类数据系统，构建呼吸疾病病种库（n=111891例），采用自然语言处理和机器视觉算法，对临床、影像、病理、基因等多维数据实现全景信息提取，建成中国首个肺癌临床智能数据库（n=41574例），实现病种库的可视化、 结构化、智能化，为新型影像技术开发提供大数据支撑。
同时，为了解决人工标注耗时、耗人的瓶颈，开发基于Web的肺部结节半自动标注系统，标注准确率99.02%；为了应用不同分辨率CT大数据，也建立了多分辨率肺部结节检出系统，对薄层及厚层CT的肺结节敏感性分别可达96.95%及91.17%，[11-13]。
针对人工智能面临「小数据、数据组间不平衡」 问题，也创新性建立了多尺度代价敏感深度神经网络MSCS-DeepLN 方法，对肺结节良恶性进行预测，其准确性为90.39%。[14-16]
基于以上的创新，针对小结节容易漏诊、误诊和性质难以判别，我们开发了肺结节/肺癌人工智能辅助诊断系统，对3-5mm肺结节检出率83%，优于放射科专科医师平均水平，且阅片效率提高50%；对肺结节性质判断准确性90.39%，远优于国际知名Lung-RADS模型（71.4%），已在四川大学华西医院、达州市中心医院等多家医院推广应用，赋能基层医院肺癌早筛早诊。
难点五：肺癌LDCT筛查过度诊断
为何会出现过度诊断？首先，生长缓慢或未进展的肺癌（惰性），影像学是表现为表现为亚实性的腺癌，这些患者可能是我们是过度诊断的；
第二，我们因为担心患者的死亡风险导致了过度诊断[17]。美国的一个研究证实，过度诊断的发生率达到18.5%，同时还发现过度外科干预达筛查人数的0.5-1.3%[18]。实际上我们通过筛查发现的肺癌比例大概也在1%左右，所以过度诊断及过度外科干预的比例都非常高。
怎样才能进一步减少过度诊断呢？首先，要建立多维度结节风险分层模型来进一步评估，第二，对亚实性结节，还是要采用常规随访的处理方式，同时，要进一步应用容积倍增时间评估，而且，对于亚实性结节，一定要延长患者的复查间隔时间。具体策略，我们建立了肺结节全程管理体系。
肺结节、肺癌全程管理体系在5G信息平台支撑下，建立了社区肺癌筛查队列和体检肺癌筛查队列，由此发现的肺部阳性结节队列，再进一步分出肺部结节随访队列、肺癌队列，进行5G支撑全程系统管理。
在全程管理的设计当中，我们多学科参与，对40岁以上且健康、自愿的人群，都使用低剂量螺旋CT（LDCT）进行筛查，同时利用人工智能来精准的精准检出、评估、处理肺部结节，后面再进行规范治疗、全程管理。在全程管理的过程当中，至关重要的是建立了医联体医院影像云及5G信息平台。
在华西肺癌/肺结节全程管理队列中有接近7000人，其中手术患者中、结节小于1厘米的，手术发现恶性的比例是93.1%，良性只有6.9%，可见我们过度诊断的比例远远低于已经报道的比例。
肺结节患者手术结果也值得关注，手术患者1209人中，病理结果恶性1147人，占已手术患者94.87%，占所有肺结节患者17.4%；病理结果良性62人，占已手术患者5.13%，占所有肺结节患者0.9%。
所以，肺癌、肺结节的全程管理有助于我们规范随访，同时减少过度诊断。
陈良安教授总结
李为民院长结合车载CT及肺结节全程管理介绍了很多经验，其中我有几点印象想同大家强调一下。
首先，胸片是不能降低肺癌筛查的死亡率的，低剂量螺旋CT能够降低20%。
以前，我们总认为吸烟的、45岁以上的人群为高危，但非吸烟的人群也应该是重点筛查对象，临床上经常看到毛玻璃样的结节，大部分患者也并没有吸烟的情况，因此要注意非吸烟者的肺癌筛查。
另外，筛查的频率还是每年一次比较好，要解决的问题是提高结节筛查、判断的准确性。人工智能是一个非常重要的方向，还有，过度诊断的问题也是难点。
参考文献
[1]https://gco.iarc.fr/
[2]Lancet Glob Health 2018;6(5):e555-e567
[3]Shi, et al. Lung Cancer 2019;128:91-100
[4]Toyoda Y, et al. PLoS One 2020;15(12):e0244644.
[5]JAMA.2021;325(10):971-987
[6]JAMA.2021;325(10):962-970
[7]中国肺癌杂志2018年2月第21卷第2期
[8]中华肿瘤杂志2021年3月第43卷第3期
[9]JAMA Oncol.2019;5(9):1318-1324
[10]Role of low-dose computerized tomography in lung cancer screening among never-smokers.Hye-Rin Kang, Jun Yeun Cho, Choon-Taek Lee.
[11]Ann Transl Med. 2020;8(18):1126
[12]Knowl-based Syst. 2019;189:105128
[13]J Med Syst. 2019;43(7):19
[14]J Comput Assist Radiol Surg. 2021
[15]Med Image Anal. 2020;65:101772
[16]Precis Clin Med. 2020
[17]J Thorac Oncol. 2012;7: 1541-1546
[18]JAMA Intern Med.2014 February 1;174(2):269-274
专家介绍
李为民
四川大学华西医院/华西临床医学院院长，教育部长江学者，教育部疾病分子网络前沿科学中心主任，四川大学华西医院呼吸健康研究所所长，教授，博士生导师。担任中华医学会副会长、中国医师协会副会长、中华医学会呼吸病学分会副主任委员、四川省医学会呼吸专委会主任委员等。担任「十四五」规划临床医学专业第二轮器官-系统整合教材《呼吸系统与疾病》第一主编，Precision Clinical Medicine主编，Signal Transduction and Targeted Therapy副主编，《华西医学》主编，《中华结核与呼吸杂志》编委。
一直致力于呼吸系统疾病的临床、教学及科研工作，主要方向为肺癌及肺部感染的基础与临床研究。主持各级科研课题30余项，包括国家自然科学基金重点项目/面上项目、国家科技部重大专项等。发表论文300余篇，其中SCI收录143篇，包括Cell、Nature Biomedical Engineering等杂志。研究成果以第一完成人获国家科技进步二等奖（待批）、四川省科技进步一等奖、全国创新争先奖、吴阶平-保罗·杨森医学药学奖。