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病例1
基本信息
患者女性，44岁，个体经商。2023年12月入院。主诉为发热、咳嗽10余天，胸闷气短1周。既往有长期家具装潢接触史。
现病史
患者于入院前10余天（2023-12-08）接触发热病人后出现发热、咳嗽，当地诊所治疗5天（具体不详）无效，12月13日入住县人民医院，完善胸片示“双肺感染性病变”【弥漫性多发结节、斑片、渗出，沿支气管血管束分布，气道壁增厚，可见支气管充气征(图1)】。予哌拉西林他唑巴坦4.5 g q8h联合莫西沙星0.4 g qd抗感染治疗，期间予地塞米松(具体剂量不详)1次。
图1 当地医院胸部CT（2023-12-13）
入院前6天转省级医院复查胸部CT（2023-12-14）：较前进一步加重，新发胸闷、气短（图2）。入院前2天（2023-12-18），省级医院再次复查胸部CT：双肺沿支气管血管束分布磨玻璃影，气管、支气管壁增厚、不光滑，内见多发线状高密度影（图3）。
图2 省级医院复
查胸部CT（2023-12-14）
图3 省级医
院复查胸部CT（2023-12-18）
2023年12月17日呼吸道病原学提示甲流H3N2阳性；12月18日痰培养为曲霉菌，考虑侵袭性肺曲霉病（IPA）。予伏立康唑0.2 g q12h、美罗培南0.5 g q6h、磷酸奥司他韦150 mg qd抗感染治疗, 辅以对症治疗, 住院期间给予甲泼尼龙(具体剂量不详)1次。然而, 患者胸闷气短仍无明显改善。12月18日入我院急诊科。
急诊检查及治疗
血气分析（2023-12-18）：pH 7.408，PaCO2 61.4 mmHg，PaO2 69.7 mmHg，K 3.2 mmol/L，HCO3- 35.3 mmol/L，BE 14 mmol/L。
急诊胸部CT（2023-12-19）：支气管壁明显增厚，局部可见上叶支气管扩张及小空洞形成，靠近胸膜处有斑片实变影，以及结节团片影为主要表现的斑片融合实变（图4）。
血常规+CRP+PCT（2023-12-20）：白细胞总数33.22×109/L，中性粒细胞总数32.08×109/L；全血降钙素原<0.02 ng/ml，快速C-反应蛋白155.15 mg/L。
予伏立康唑0.2 g q12h，美罗培南0.5 g q12h，联合奥司他韦75 mg bid抗感染治疗。以支气管肺曲霉菌病、重症肺炎、Ⅰ型呼吸衰竭收入PCCM-MICU。
图4 我院急诊
胸部CT（2023-12-19）
入MICU后病原学及抗感染方案（D1-D14，2023-02-19至2024-01-01）
2023年12月19日急诊科：鼻咽甲型流感H3N2病毒核酸阳性（CT值25.73）；血GM试验1.12 ng/ml，血G试验<10 pg/ml。
2023年12月21日入MICU后肺泡灌洗液（BALF）：甲型流感病毒核酸阳性（CT值32.25）；细菌涂片未见细菌；细菌培养木糖氧化无色杆菌（<1×103cfu/ml)；真菌涂片找到真菌菌丝；真菌培养烟曲霉（对伏立康唑敏感）；GM试验8.28 ng/ml；mNGS：细菌未检出，真菌检出烟曲霉（序列数2597，相对丰度99.27%）；甲型流感病毒（H3N2）（序列数78298，相对丰度84.34%）。
2023年12月29日BALF：甲型流感病毒核酸阳性（CT值33.5）；细菌涂片未见细菌；细菌培养铜绿假单胞菌（<1×103cfu/ml)；真菌涂片找到真菌菌丝；真菌培养未及真菌；GM试验8.76 ng/ml。
2024年1月2日鼻咽甲型流感病毒核酸阳性（CT值31.06）。
2024年1月5日BALF：甲型流感病毒核酸阳性（CT值32.5）；GM试验6.02 ng/ml；BALF-CMV核酸阳性（CT值22.16，约7.69×103copies/ml）；细菌涂片未见细；真菌涂片未及真菌孢子及菌丝；真菌培养未及真菌。
针对流感病毒，在足量奥司他韦基础上加用玛巴洛沙韦；另外，在伏立康唑基础上联合两性霉素B雾化。在患者入院近1周时加用卡泊芬净联合治疗（图5）。入院后2周内复查患者BALF GM试验，结果仍然非常高，并且在痰标本中多次找到真菌菌丝。
图5 患者入院后前2周药物治疗情况
图6所示为患者入院前和入院后近1周的影像学对比，可以看到，上肺气道周围实变扩大，下肺病变有所吸收，局部有空洞样改变和支气管扩张样改变。
图6
患者胸部CT比较
入MICU后病原学及抗感染（D14-D20，2024-01-02至2024-01-10）
总体上患者病情有所控制，但并未完全缓解。后续治疗仍然沿用之前的方案。但患者通气功能障碍逐渐加重，气道痉挛非常严重，并且伴有低氧，主要是PaCO2高。支气管镜下见到广泛的黏膜坏死糜烂，伪膜形成，甚至出现溃疡。清除分泌物后，予两性霉素B雾化和气道内滴注（3次），药物滴注后患者出现了比较明显的气道痉挛，伴随PaCO2大幅升高，过程中患者出现严重的气道陷闭，通气功能严重恶化，有创通气不能维持。将伏立康唑更换为泊沙康唑（图7）。
图7 患者入院后第3周药物治疗情况
呼吸支持—气道管理（D1～D20，2023-12-21至2024-01-10)
加强痰液引流：12月21日气管插管+气管镜qod，12月23日起俯卧位12小时+气管镜qod，12月25日起俯卧位4小时+气管镜，12月26日气管切开+俯卧位4小时+气管镜qod。
镜下改变：主气道、叶、段、亚段的白苔逐渐减少，主气道、叶、段少量白斑，亚段大量白苔，气管镜下痰量逐渐减少，中等量黄脓痰。
呼吸功能恶化：气道峰压升高（＞40 cmH2O），PaCO2升高。
治疗调整（D21～D30，2024-01-10至2024-01-20）
由于整体疗效不甚理想，予以调整治疗方案，停用泊沙康唑/两性霉素B，换用两性霉素B脂质体，后加用伏立康唑，短期加用激素抗炎解痉改善通气。然而患者流感病毒核酸始终不转阴，并且反复出现敏感铜绿假单胞菌感染。
2024年1月16日痰培养结果发现了对伏立康唑耐药的烟曲霉。期间使用泊沙康唑治疗未显现理想效果。
支气管镜下可见气道广泛糜烂坏死，远端小气道内见大量脓性分泌物填充阻塞（图8）。由此也导致患者通气功能差，感染反复迁延。
图8 支气管镜下所见
予气道保护和气道引流，俯卧位后患者PaCO2飙升至120 mmHg，pH难以维持，提高呼吸机支持力度后Ppeak＞45 cmH2O，通气难以维持。遂于2024年2月24日启动ECMO，拟充分气道内给药治疗，但患者因出现脑出血并发症，最终家属放弃治疗。
患者最后一次气道下灌注治疗时发现局部黏膜有所修复，但气道壁仍附着了大量脓性分泌物和伪膜，远端气道内可见坏死物阻塞和填充。该患者为流感病毒肺炎合并严重侵袭性支气管-肺曲霉感染，此类患者的治疗难度非常大。
图9 患者最后一次气道下灌注治疗所见
流感病毒合并曲霉感染
自2009年的H1N1新型流感病毒肺炎爆发流行以来，我们就对流感病毒合并曲霉感染有所认识。2011年曹彬教授团队在重症流感尸检病例组织中就已经发现了曲霉感染的证据。2018年Lancet Respir Med杂志发表了一项回顾性队列研究，将2009—2016年间432例入住ICU（>24小时）的流感患者纳入流感组，2009—2017间年纳入的315例排除流感的社区获得性肺炎患者纳入对照组，影响因素回归分析结果显示：重症流感入住ICU患者IPA发病率为19.2%(83/432, 不同中心发病率介于6%～26%之间)，流感(aOR 5.19; 95%CI 2.63～10.26, P<0.0001)是罹患IPA的独立危险因素。
中日友好医院詹庆元教授团队针对严重流感合并曲霉病（IAA）制定了一个预测评分系统—Asper-PreSS。该回顾性研究于2017年11月1日至2019年3月31日期间纳入132例中日友好医院呼吸重症监护病（RICU）的重症流感病毒肺炎确诊患者，分为IAA组（n=41）和对照组（n=91），筛选IAA危险因素，并通过多因素Logistic回归分析确定独立危险因素，基于该结果构建Asper-PreSS评分模型及简版Asper-PreSs评分模型，旨在构建IAA预测评分系统（Asper-Press），用于早期识别IAA并指导经验性抗真菌治疗，其中简版Asper-PreSS模型可用于无法行实验室检查及CT检查的基层医院。Asper-PreSS模型具有良好的识别低危和高危IAA患者的能力，在进行模型简化后，这种区分能力依旧很强。Asper-PreSS模型的变量包括：①类固醇激素使用量>200 mg（2分）；②干啰音（2分）；③难治性发热≥3天（1分）；④CD4+T细跑<200/μl（1分）；⑤RRT的早期必要性（1分）；⑥多发结节（2分）；⑦晕轮征（2分）。以评分=4分为临界值，可显著区分IAA的发生风险。
2023年1-4月吉林大学第一医院收治的167例下呼吸道感染患者中，40例检出H1N1流感病毒；检出患者中，曲霉为最主要的合并感染真菌，烟曲霉合并感染率超过20%。这也提示我们要重视重症流感合并曲霉感染的风险。
病例2
病情介绍
患者64岁，男性，因发热咳嗽17天、喘憋1周入院。患有高血压、糖尿病、糖尿病肾病、冠心病（5枚支架）。BALF中检出了新型冠状病毒，BALF GM试验9.96。入院后10天左右，BALF涂片找到真菌菌丝。提示下呼吸道内曲霉有充分的生长。BALF GM试验始终＞7，血GM试验0.88。
初始予卡泊芬净联合伏立康唑治疗，同时予瑞米德韦+先诺特韦/利托那韦抗病毒治疗，辅以其他治疗，经过近4周，患者影像学逐渐恢复(图10)。患者在ICU 1月余因合并肺炎克雷伯菌脓毒血症而去世。
图10 患者影像学变化情况
冠状病毒肺炎合并曲霉感染
2023年詹庆元教授团队在Front Cell Infect Microbiol 杂志发表了一项前瞻性研究，该研究纳入了2022年12月1日至2023年2月28日入住ICU的COVID-19患者。收集了过去5个连续流感季节（2017年11月1日至2022年3月31日）的流感相关肺曲霉病（IAPA）患者的临床数据进行比较。研究发现：在纳入的123例COVID-19患者中，36例（29.3%）诊断为可能COVID-19相关肺曲霉病（CAPA）。CAPA患者免疫抑制程度更严重、病情更严重、需要高级呼吸支持的程度更高、其他器官合并症更多；实体器官移植术后、APACHEⅡ评分≥20分、5分≤SOFA评分<10分是CAPA的独立危险因素。
在2021年发布的“EORTC/MSGERC侵袭性真菌病定义”中，临床诊断的宿主因素包括：①中性粒细胞减少（中性粒细胞缺乏，中性粒细胞绝对计数≤500 cell/mm3）；②血液恶性肿瘤/造血干细胞移植受者；③糖皮质激素治疗剂量≥20 mg/d的强的松等效剂量；④既往90天内接受常用免疫抑制剂治疗[如，钙调神经磷酸酶或人体靶向雷帕霉素（mTOR）抑制剂，肿瘤坏死因子（TNF）阻滞剂，以及干扰免疫通路的其他药物，如阿仑单抗，依鲁替尼，核苷类似物]；⑤实体器官移植受者；⑥慢性气道病变（慢阻肺，支气管扩张）；⑦失代偿肝硬化；⑧HIV感染患者；⑨重症流感（或其他严重病毒性肺炎，如COVID-19）。
2024年Intensive Care Med 杂志发表的《重症监护病房成人患者的侵袭性真菌病》一文中也提出，流感、COVID-19以及慢阻肺是ICU患者合并IPA的宿主因素。流感或COVID-19容易合并气管支气管曲霉病（TBA）及IPA。
2021年Lancet Respir Med 杂志发表的一项重要研究中，下图左是COVID-19患者的支气管黏膜，下图右是流感患者的支气管黏膜。这两例患者同时诊断了合并曲霉感染。COVID-19患者曲霉菌丝主要分布于黏膜表面，并未向深部侵袭。流感患者气腔内有大量曲霉分生孢子头，同时曲霉菌丝向深部组织侵袭，甚至局部侵袭并进入血管。右图B是血管腔，血管腔边缘有菌丝侵袭。而且在侵袭的血管腔内有血栓形成。这组病理图像提示，重症流感病毒合并曲霉感染可能更容易形成血管侵袭。
导致这种差异的原因可能与新冠病毒与流感病毒不同的作用机制有关：流感病毒对气道损伤较新冠病毒更严重；二者都存在细胞因子风暴及低淋巴细胞血症，这两个因素会加重免疫屏障受损，包括非特异性免疫屏障受损，增加易感性，尤其是对曲霉的易感性。流感病毒会抑制NADPH氧化酶复合物的释放，所以也会加重感染风险。所以相对于COVID-19患者，流感患者更容易发生血管侵袭。在治疗方面，流感更倾向于使用糖皮质激素，但现在临床已经认识到流感不适合使用糖皮质激素治疗，会增加病死率。对于COVID-19，大型临床研究已经证实激素能够改善病死率。所以COVID-19患者会常规使用激素治疗，此外还有免疫抑制治疗，这些也会加重COVID-19患者的免疫抑制，有可能增加曲霉侵袭感染的风险。但总体而言，COVID-19合并曲霉感染发生血管侵袭的风险相对流感会低一些。
2024年由詹庆元教授和苏欣教授牵头组织编写了《重症新型冠状病毒感染合并侵袭性肺曲霉病和肺毛霉病诊治专家共识》，该共识也对COVID-19合并曲霉病的治疗给出了一些建议。
小结
临床中需要提高对病毒性肺炎尤其是流感和COVID-19合并曲霉感染危险因素的认识。在临床特点方面，COVID-19合并曲霉感染相对于流感合并曲霉感染发生的时间更延后。在严重程度方面，COVID-19合并曲霉感染发生血管侵袭的风险略低于流感合并曲霉感染。在机制方面，从病原体导致的损伤，到宿主的炎症反应，再到不同的治疗手段，流感合并曲霉感染发生血管侵袭的风险可能更高。在治疗难度方面，药物选择、脏器评估、曲霉耐药以及药物浓度监测等细节问题都需要精确把握。局部气道内给药以及介入治疗是否有帮助也有待探索。
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作者介绍
贺航咏
中日友好医院呼吸与危重症医学科，主任医师、副教授、硕士研究生导师，美国西北大学访问学者；主要研究方向为呼吸重症感染、呼吸支持技术；中国医师协会呼吸医师分会青年委员，中国老年医学学会呼吸病学分会委员；作为项目负责人承担国家自然科学基金青年基金1项，西藏自治区科技计划联合资助项目1项；以第一作者或通讯作者发表SCI论文35篇，Thorax中文版编委。
作者：贺航咏；单位：中日友好医院呼吸与危重症医学科
本文转载自订阅号「重症肺言」（ID：RCCRC_0067）
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本文完
责编：Jerry