引言

肺移植患者需应用激素及免疫抑制药物来预防排斥反应，感染为其术后最常见的并发症。本例患者在肺移植术后早期出现高热伴白细胞持续显著升高，反复排查病原学均无新发现，抗感染治疗后症状无改善，这种情况应如何进行鉴别诊断？肺移植围手术期高热，除感染以外，我们还应该考虑哪些情况？通过本案例的诊治，以期待为同道提供一些诊断思路。

3年前莫名咳嗽，被诊断为结缔组织病相关间质性肺炎。经规范诊治病情仍持续进展，需持续家庭氧疗，入院评估肺移植手术……

卷宗1

基本资料：患者女，69岁，主因“间断咳嗽、咳痰3年，呼吸困难1年，加重19 d”于2023年11月24日入院。

讲述者：PCCM科 崔晓阳

患者3年前无明显诱因出现咳嗽、咳白痰，外院诊断为“结缔组织病相关间质性肺炎”，给予醋酸泼尼松联合环磷酰胺治疗（具体不详）。1年前逐渐出现呼吸困难，症状进行性加重，需持续家庭氧疗。19d前发热，氧合状态进一步恶化，拟行肺移植评估而入院。既往史、个人史及家族史等无特殊。入院体检和实验室检查请见卷宗2：

卷宗2

入院体检：体温38.9 ℃，脉率108次/min，呼吸频率30次/min，血压134/84 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），双下肺可闻及爆裂音，余心、腹部体检未见明显异常，双下肢不肿。

实验室检查：血气分析（FiO₂为0.9）回报pH值7.472，PaCO₂为40 mmHg，PaO₂为110 mmHg。血常规示白细胞11.15×10⁹/L，中性粒细胞9.17×10⁹/L，淋巴细胞1.37×10⁹/L。

入院后，给予经鼻高流量氧疗，患者持续发热，呼吸困难进行性加重。于2023年11月26日因呼吸衰竭，转入内科重症监护室（MICU）行气管插管及有创呼吸机辅助呼吸。11月27日，患者出现Ⅱ型呼吸衰竭，氧合指数60 mmHg，遂于床旁建立静脉-静脉体外膜氧合（venovenous extracorporeal membrane oxygenation，VV‐ECMO）。 

2023年12月14日，行静吸复合麻醉VV‐ECMO辅助下双肺移植术。术中免疫诱导方案：甲泼尼龙500 mg+250 mg（15 mg／kg）肺动脉开放前静点。

术后D0~D4患者体温波动在37.1~38.0 ℃。给予抗感染治疗，白细胞（7.03~12.56）×109/L。降钙素原由13.98 μg/L逐渐下降至2.97 μg/L，并动态监测BALF病原学及抗菌药物浓度。术后D0出现原发性移植物功能障碍（primary graft dysfunction， PGD）3级，给予充分脱水，维持液体负平衡。给予甲泼尼龙及他克莫司免疫维持，并根据血药浓度调整他克莫司剂量。经处理，患者氧合及通气功能逐渐改善，于D4撤离VV-ECMO。胸部CT可见双肺下叶实变影（图1）。

图1.术后D4胸部CT：双下肺下叶实变影。

术后早期，一波未平一波又起。患者撤离ECMO后，出现高热伴白细胞显著升高（图2）。

图2.患者撤离ECMO后，体温及白细胞变化趋势。

围绕“肺移植术后早期出现高热伴白细胞显著升高”，需进一步鉴别哪些疾病？首先，肺移植患者作为免疫抑制宿主，术后早期最常见的并发症是感染。第1个月供体、受体相关或院内获得性的细菌感染是主要的感染源[1]。为此，我们详尽的排查感染相关问题。多次行气管镜检查，镜下痰量不多，吻合口愈合良好。留取支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid, BALF）病原学，BALF细菌培养提示屎肠球菌，予以万古霉素抗感染治疗。

团队于患者高热时抽取4次血培养均为阴性，同时送检外周血二代测序（next generation sequencing，NGS）、血人巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）及EB病毒核酸均阴性。尿培养2次阴性。腹部超声未见异常。根据病原结果及药敏行抗感染治疗，并监测抗菌药物浓度均在治疗目标内。

复查胸部CT提示双下肺实变影较前吸收，新发磨玻璃影，以左肺下叶为著（图3）。至此，经过充分的排查，均未找到明确的能够解释目前状况的感染证据。

图3. 复查胸部CT：双下肺实变影较前吸收，新发磨玻璃影，以左肺下叶为著。

考虑到患者持续高热伴白细胞显著增高，双肺新发磨玻璃影，除外感染性疾病，下一步如何考虑？

此时，我们将思路展开，进一步鉴别非感染性疾病。结合患者移植背景及术前基础疾病，对高热、白细胞升高及双肺新发磨玻璃影，我们鉴别移植排斥及原发风湿免疫病急性加重。

查群体反应性抗体（panel-reactive antibodies，PRA）进行肺移植排斥筛查。群体反应性抗体（panel-reactive antibodies，PRA）-I类阳性率71%，PRA-Ⅱ类阳性率0%。其中A11、B60为供体特异性抗体（donor-specific antibody， DSA）。同时，因患者基础病为结缔组织病相关间质性肺炎，对于原发免疫病进行评估：复查抗核抗体及血管炎抗体谱、肌炎抗体谱。

讲述者：病理科 王蓓

DSA的存在是抗体介导排斥反应（antibody-mediated rejection，AMR）的危险因素，为明确诊断需进一步行肺组织活检。

于左肺下叶后基底段行支气管肺泡灌洗，BALF细胞分类计数回报中性粒细胞83.5%、淋巴细胞3.5%、巨噬细胞12.5%、嗜酸细胞0.5%。于左肺下叶外后基底段行经支气管镜肺活检术（transbronchial lung biopsy，TBLB）。

病理结果提示，肺泡结构存在，肺泡间隔略增宽，间质内可见急慢性炎症细胞浸润，毛细血管内中性粒细胞着边（neutrophil margination），中性粒细胞性毛细血管炎形成。肺泡腔内见吞噬含铁血黄素的组织细胞聚集。免疫组化C4d染色＞50%的毛细血管内皮细胞呈阳性表达。未见明确细胞介导急性排斥反应表现（A0B0）（图4-7）。综合临床表现、新发DSA、病理，确诊抗体介导排斥反应（antibody-mediated rejection，AMR）。

图4-7.左肺下叶外后基底段TBLB病理表现

进一步解读：图4，左肺下叶外后基底段TBLB病理：肺泡结构存在，肺泡间隔略增宽，间质内可见急慢性炎细胞浸润，小血管周围未见单个核细胞聚集环形成（A0）；肺泡腔内见吞噬含铁血黄素的组织细胞聚集 HE 高倍放大；图5，左肺下叶外后基底段TBLB病理：肺泡间隔内急慢性炎细胞浸润，毛细血管内中性粒细胞边集，肺泡上皮略增生；肺泡腔内见吞噬含铁血黄素的组织细胞聚集 HE 高倍放大；图6，左肺下叶外后基底段TBLB病理：毛细血管内中性粒细胞着边，中性粒细胞性毛细血管炎形成（箭头所示） HE 高倍放大；图7，左肺下叶外后基底段TBLB免疫组化染色结果：肺泡间隔内＞50%的毛细血管内皮细胞呈C4d阳性 C4d免疫组化染色 中倍放大。

至此，是否会柳暗花明？于术后D12~D20隔日行双膜血浆置换（共5次），于末次血浆置换结束后，给予丙种球蛋白（25 g）静脉滴注治疗。免疫维持方案调整为泼尼松、他克莫司、麦考酚钠肠溶片三联抗排斥方案。经上述治疗患者体温、白细胞以及CRP均降至正常范围（图8）。复查胸部CT：双肺下叶磨玻璃影较前吸收（图9）。复查PRA-I类阳性率9%，PRA-Ⅱ类阳性率0%。患者开始进行呼吸及肢体康复训练，于术后D25起可持续脱机24 h，D32拔除气管切开套管，D51康复出院。

图8. 血浆置换后，患者体温及白细胞变化趋势

图9. 血浆置换后复查胸部CT，双肺下叶磨玻璃影较前吸收。

回顾该患者的诊治过程，患者在双肺移植术后早期出现持续高热伴白细胞及炎症指标都明显升高。从以下3个方面进行鉴别诊断：

（1）感染：因此本例免疫抑制患者术后发热首先考虑感染的可能。给予留取各部位病原，仅BALF细菌培养阳性，但病原种类及药敏均较术后无变化，同时监测抗菌药物浓度达标，气管镜下痰量不多。因此，患者持续高热及白细胞升高无法用感染解释。

（2）肺移植排斥方面：肺移植在实体器官移植中较为特殊，因气道与外界环境相通，持续受到环境中感染性或非感染性因素的刺激，这些因素可能改变受者免疫状态，使其更易发生排斥反应。急查PRA提示：该患者HLA-I类抗体71%阳性，且存在DSA。同时胸部CT可见双下肺新发磨玻璃影，于左肺下叶基底段留取BALF细胞分类计数并行TBLB。

（3）该患者基础为结缔组织病相关间质性肺炎，虽然肺移植术后给予免疫抑制治疗，但术后持续高热，仍需鉴别是否存在原发免疫病复发。给予复查抗核抗体及肌炎抗体谱、血沉及CRP结果无特殊。

本例患者诊治过程给予我们哪些体会？

1、肺移植患者为免疫抑制宿主，感染是其术后早期最常见的并发症。患者出现高热伴白细胞及炎症指标显著升高，感染是最先鉴别的病因。但经过全面排查后，感染方面的证据无法解释患者病情，需扩大鉴别诊断思路考虑到非感染因素；

2、确诊抗体介导排斥反应（antibody-mediated rejection，AMR）需结合患者临床表现、DSA以及肺组织病理。肺移植术后发生AMR对患者的短期及长期预后均有严重影响。因此，对于AMR的早期识别和预防尤为重要，移植术后早期发热，除外感染等因素外，应考虑到排斥反应可能。

陈文慧主任点评

本例患者的主要临床表现为双肺移植术后早期出现高热伴白细胞明显升高，胸部CT可见双肺新发磨玻璃影。经过针对感染、排斥以及原发免疫病急性加重的鉴别，经血清学筛查，患者存在DSA，同时病理活检符合AMR的组织病理学标准且C4d染色阳性。在排除其他引起移植物功能障碍的原因后，可确诊为AMR。该患者虽无明显氧合及通气功能恶化，但存在胸部影像学的进展，故确诊为临床型AMR[2]。

该患者移植早期即出现AMR考虑与以下3个方面因素有关：

（1）患者术前气管插管及ECMO辅助时间长，合并呼吸机相关肺炎等感染情况，术后也存在供体相关感染问题。肺部感染所致炎症损伤会增加移植物中 HLA 的表达以及白细胞浸润，从而导致移植物的免疫原性增加。因此呼吸道感染常常是诱发肺移植排斥的重要因素[3-4]；

（2）术前给予巴利昔单抗免疫诱导可降低急性排斥反应的风险与严重性度[5]。而本例患者因为术前存在感染状态，因此术中免疫诱导过程没有使用巴利昔单抗。所以免疫诱导强度偏低也可能是她早期发生AMR的原因；

（3）该患者基础病为结缔组织病相关间质性肺炎，术前免疫状态相对活跃，推测可能导致术后发生排斥风险增加。目前针对AMR的治疗方法缺乏循证医学证据。现有的治疗方法主要包括消耗循环抗体、抑制B细胞的活化以及减轻进一步的抗体介导的移植物损伤。治疗方法包括血浆置换、静脉输注丙种球蛋白、利妥昔单抗、硼替佐米以及其他单克隆抗体的治疗。本例患者因存在较高感染风险，因此给予血浆置换5次及丙种球蛋白输注后患者临床症状及CT影像缓解，复查抗体阳性率明显下降。

参考文献 

[1] Joean O, Welte T, Gottlieb J. Chest Infections After Lung Transplantation[J]. Chest, 2022,161(4):937-948. DOI: 10.1016/j.chest.2021.10.014.

[2] Levine DJ, Glanville AR, Aboyoun C, et al. Antibody-mediated rejection of the lung: A consensus report of the International Society for Heart and Lung Transplantation[J]. J Heart Lung Transplant, 2016,35(4):397-406. DOI: 10.1016/j.healun.2016.01.1223.

[3] Bharat A, Saini D, Steward N, et al. Antibodies to self-antigens predispose to primary lung allograft dysfunction and chronic rejection[J]. Ann Thorac Surg, 2010,90(4):1094-1101. DOI: 10.1016/j.athoracsur.2010.06.009.

[4] Halverson LP, Hachem RR. Antibody-Mediated Rejection and Lung Transplantation[J]. Semin Respir Crit Care Med, 2021,42(3):428-435. DOI: 10.1055/s-0041-1728796.

[5] Swarup R, Allenspach LL, Nemeh HW, et al. Timing of basiliximab induction and development of acute rejection in lung transplant patients[J]. J Heart Lung Transplant, 2011,30(11):1228-1235. DOI: 10.1016/j.healun.2011.05.009.

专家介绍

陈文慧

教授/医师，主任医师，硕士生导师，中日医院呼吸与危重症医学科副主任兼肺移植科副主任。2016年在美国杜克大学习肺移植。国家卫健委肺移植专业质控中心副主任、中国康复医学会呼吸康复专业委员会副主任委员、中华医学会呼吸危重症学组委员、THORAX中文版副主编。

王蓓

副主任医师，现任中日友好医院病理科副主任，兼任中华医学会病理分会第十三届胸部学组，中华医学会结核病学分会第十八届病理专委会，中国医师协会呼吸医师分会呼吸病理工作委员会，中国老年医学学会病理分会第一届委员会 委员，北京医学会病理分会胸心学组等专业委员会委员。从事床病理工作 20 余年，参与多个专家共识编写，发表论文三十余篇，参编参译书籍 3 本。擅长呼吸系统疾病及胸部肿瘤病理诊断。

崔晓阳

主治医师，医学博士。毕业于四川大学华西临床医学院，完成PCCM专科培训，现任中日医院呼吸中心主诊医师。从事呼吸危重症相关临床及科研工作。熟练掌握呼吸科常见疾病的规范诊治及呼吸危重症脏器支持技术。主要研究方向为ECMO相关呼吸支持手段。以第一作者在相关领域发表SCI论文多篇。

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

采写编辑：冬雪凝；责编：Jerry