今天我们聚焦的主题为变应性支气管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）诊治，它是烟曲霉过敏引起的一种变应性肺部疾病，临床特征常表现为控制不佳的哮喘、中央性支气管扩张或肺部反复感染。ABPA在哪个人群中特别容易出现？在哮喘患者中，所占比例为1.0%～3.5%。

曲霉感染人体后是否发病？在临床上，肺曲霉病临床过程取决于免疫状态。因为正常人群口腔中可能会有寄生，通过吸入接触曲霉分生孢子是常见的，但只有少数接触者会发展成肺部疾病。如果存在免疫损伤，容易导致侵袭性肺曲霉菌病，如果是免疫亢进，可能出现ABPA。

过敏性支气管肺曲霉病的发病机制与哮喘有很多相似，如下图所示。

在遗传易感的个体中，被困在气道粘液中的曲霉分生孢子萌发成菌丝。菌丝为过敏反应提供抗原刺激，导致真菌致敏。在易感个体中，Th2 免疫反应会促进进一步的气道炎症。该阶段的特征是肥大细胞的募集，免疫球蛋白E（真菌的总IgE和特异性IgE）和真菌的IgG抗体的产生增加。分泌的趋化因子和细胞因子会吸引大量的嗜酸性粒细胞，这些嗜酸性粒细胞会攻击真菌菌丝，使进一步的炎症永久化，最终导致终末器官损伤和临床表现。

临床表现

临床表现是临床医生最关心的问题，ABPA症状多种多样，缺乏特异性，涉及喘息、呼吸困难、咳嗽咳痰等，它最大的特点是“痰”，痰可为胶冻样黏痰或伴棕褐色黏冻样痰栓。在查体方面，体检时肺部可闻及湿啰音或哮鸣音，肺部浸润累及肺外周时，可发生胸膜炎。

辅助检查

在辅助检查中有哪些特征？一是“血清总IgE测定”，这通常是ABPA诊断的主要标准之一，也是随访中观察治疗效果和疾病复发的关键指标。如果没有过敏，就说明没有ABPA，ABPA最大的特点是变态反应。未经全身激素治疗时血清总IgE处于正常水平，一般可除外活动性ABPA，如果总IgE水平出现明显回升，提示疾病复发。

还包括“特异性IgE测定”，这是ABPA的特异性诊断指标（>0.35 kUA/L）；以及“烟曲霉特异性IgG（sIgG）测定”，其敏感度高且重复性好，也被认为是筛查哮喘患者 ABPA 的首选检查，50%~90%的ABPA患者可出现曲霉sIgG阳性，作为辅助诊断指标之一，有助于提高ABPA的诊断率。

以及“血嗜酸性粒细胞计数”，患者常有外周血嗜酸性粒细胞计数升高，但敏感度和特异度不高，可作为ABPA 辅助诊断指标。

“皮肤试验”也高度敏感，但不具有特异性，烟曲霉除了侵犯肺部外，全身可能都有一定的变态反应，所以对烟曲霉抗原的皮肤超敏反应提示患者体内存在烟曲霉特异性IgE抗体。

“痰液检查”可发现曲霉菌丝，偶而可见到分生孢子，其阳性率为39%~60%，多次出现同一真菌才有意义，曲霉培养阳性对于ABPA的诊断并非必需，在使用抗曲霉药物前进行痰培养，可根据药敏试验结果选择用药。

“肺功能检查”方面，大多数患者表现为哮喘，可能激发试验阳性，或者部分患者通气功能受到较大影响时，舒张实验会呈阳性。“病理学检查”方面，ABPA的诊断一般不需要进行肺组织活检，有助于除外其他疾病如肺结核、肺部肿瘤等。

ABPA的“胸部影像学表现”为肺部浸润影和实变影，肺浸润呈均质性斑片状、片状或点片状，不伴叶间隙移位，上中下肺部均可分布。可以表现为一过性、反复性、游走性异常及永久性异常。在急性加重期，可表现为一过性影像学异常，而疾病缓解或控制后肺部浸润减少，但可见基础肺部病变，在疾病后期可出现持久的影像学异常。其他影像学表现包括树芽征、指套征、黏液嵌塞、支气管扩张等。整体来说，影像形态各异，有时类似于单纯的肺炎，有时甚至难以判断是否为占位等。

对于ABPA，目前有一套诊断流程，我们建议进行烟曲霉特异性IgE检查，如果值为 ≥0.35 kUA·L−1，应检测血清总 IgE 水平，如果值为 ≥500 IU·mL−1，应进行其他ABPA检查，包括烟曲霉特异性IgG、外周血嗜酸性粒细胞计数、胸部CT和肺功能检查。

在临床实践中，应结合我国各级医院的检测能力，将外周血嗜酸性粒细胞计数、tIgE 等常见指标作为ABPA初筛检测，对哮喘患者，以及具有ABPA特征的慢阻肺病、支气管扩张患者及早筛查外周血嗜酸性粒细胞计数、tIgE，如有异常进一步完善曲霉菌相关抗体sIgE、sIgG检测、胸部影像学及病理学检查明确诊断。

在放射学分类中，将ABPA分为S、B、HAM和CPF，是渗出样的改变，还是最终到了纤维化的程度？这便于区分病情的严重程度。

这是相应的影像表现：

诊断

诊断标准的变迁体现了对ABPA认识的不断深入及检测技术的进步，自1977年Rosenberg诊断标准提出至今，ABPA的诊断标准不断更新，ABPA基础疾病不断扩展，纳入更多结构性肺病。随着检测方法的进步和标准化，tIgE界值趋于一致，血清沉淀素反应逐渐被曲霉菌特异性IgG替代。曲霉菌特异性IgE应用日趋广泛，重组抗原sIgE的检测有助于进一步提升ABPA诊断水平。

2023年，《中华结核和呼吸杂志》曾发文探讨变应性支气管肺曲霉病诊断指标，在历年诊断标准比较中，列出了基础疾病（如哮喘、支气管扩张、慢阻肺病、肺囊性纤维化），以及免疫检测、影像学、真菌检测及病理。

总体来说，ABPA的诊断标准包括三个方面，相关的疾病、必需的条件和其他的条件。第一，相关疾病例如具备哮喘症状，伴有其他肺部疾病，如果肺部状况良好，且没有肺损伤和肺部结构性改变，患上ABPA的可能性相对较小；第二，必需的条件，烟曲霉皮肤试验阳性，或者烟曲霉特异性IgE升高，另外血清总IgE升高，高于1000 kU/L（如果满足其他条件，≤1 000 U/ml也可考虑诊断）。

在具有相应的临床或影像学表现的患者，如外周血总IgE 水平明显升高（例如>500 U/ml），即需警惕ABPA可能，应进行血清曲霉sIgE检测（或皮肤试验）、曲霉sIgG检测等。

ABPA也有严重程度分期，共分为5期，我们不仅仅需要看患者是否喘息严重，看影像学的改变也很重要。

治疗

总体治疗的两大目标是最大限度地减少促炎反应，并且减少气道的真菌负荷。因此，我们围绕目标采用的治疗方法是应尽量避免接触曲霉等变应原，脱离过敏原对于控制症状、减少急性加重具有重要意义，这与哮喘的治疗目标非常相似。

围绕这两个目标，治疗主要聚焦在哪几个方面？

1、激素治疗：第一个方面是抑制免疫，口服激素是ABPA的基础治疗，能够抑制过度免疫反应，并减轻曲霉引起的炎症损伤，剂量及疗程取决于临床分期，早期应用口服激素治疗，可防止或减轻支气管扩张及肺纤维化。

图：高剂量口服激素治疗前后肺部CT影像学变化（从左至右依次为：治疗前黏液嵌塞征；另一层面显示治疗前黏液嵌塞征；口服泼尼松治疗8周后显示黏液嵌塞征消失，遗留局部支气管扩张；另一层面显示治疗后黏液嵌塞征消失）

如果是真菌引起的，则进行抗真菌治疗。

口服激素分为中剂量方案和高剂量方案，但高剂量激素并不能为患者带来进一步疗效获益，也不会延缓其进展为激素依赖性ABPA的时间，许多杂志发表了相关文章，研究者着眼于治疗选择——是冲击治疗、中等剂量治疗、大剂量治疗以及联合抗真菌治疗等？发现单纯吸入糖皮质激素对ABPA本身治疗效果非常差，但可以控制哮喘症状。各项研究荟萃整体更倾向于糖皮质激素联合一定周期的抗真菌治疗，这对改善患者预后效果可能较好。治疗聚焦在三个方面，1、糖皮质激素的应用；2、抗真菌药物的应用；3、它们之间的联合。

2、真菌治疗：抗真菌药物适用于具有中心性支扩或口服激素依赖活激素治疗后复发的患者，用于清除气道和肺组织内真菌的定植、减轻和控制真菌感染引起的炎性反应，可以改善症状，减少口服激素的剂量，减少反复急性加重，共识推荐首选伊曲康唑，伏立康唑在临床上也有较多应用。对于皮质类固醇依赖性过敏性支气管肺曲霉病患者，加用伊曲康唑可改善病情，而不会增加毒性。

3、生物制剂：随着慢阻肺病领域也出现了一型炎症，二型炎症甚至三型炎症的新理念引入，这对ABPA的治疗有很大突破性进展，生物制剂在ABPA领域或有独特效果。共识推荐对于激素依赖性或长期激素治疗有禁忌的患者可考虑使用，安全性良好，不良作用少见。

总而言之，最终目标是什么？由于大多数患者需要长期治疗，因此应以最小的不良反应达到治疗目标。

分享一个病例，前面讲的流程在这位患者的诊疗中有完整的体现

这个患者是40多岁的中年男性，起病缓，病程长，以“胸闷气喘10年余”为主诉入院。

10年余前，患者出现胸闷气喘，活动后加重，夜间不能平卧。无发热、咳嗽咳痰等症状。胸部CT示多发斑块状软组织影并部分气管扩张，诊断肺部感染、支气管扩张，之后进行对症处理。

规律复查，胸闷气喘症状持续存在，2年后，即8年前加重伴咳嗽咳痰，胸部CT示多发支扩；肺功能示舒张阳性，诊断支扩伴感染、哮喘；治疗：抗感染、解痉平喘等。

再继续规律复查，症状持续存在，1年前加重伴黄痰、咯血。为何患者的痰量如此之大呢？难道只是因为支扩吗？这时做了相关治疗与检查（下文详述），发现呼吸道病原体靶向监测示黄曲霉复合群感染，诊断ABPA，治疗使用了伏立康唑等。

回顾患者既往史：高血压、乙肝，规律用药，控制可；个人史、婚育史、家族史无特殊；体格检查：双肺可闻及湿啰音，余无异常。

已经得知患者有支气管扩张、支气管哮喘病史，从检验结果可见，也存在诊断依据：嗜酸性粒细胞百分数 15.2↑%，嗜酸性粒细胞绝对值 1.09↑×10^9/L；免疫球蛋白IgE >2500.00↑IU/mL；过敏源吸+食入物：霉菌组合 1.21↑IU/mL，总IgE >200.00↑IU/mLL；肺泡灌洗液GM试验：曲霉半乳甘露聚糖 3.88↑μg/L。

支气管镜检查显示：右主支气管粘膜光滑，管腔通畅，可见较多粘稠分泌物，清理后见右上叶前段可见痰栓，管腔闭塞；右中叶粘膜充血，管腔狭窄。（支气管扩张患者也可能出现大量痰液，但一般不会形成这种痰栓）。

下图是患者时隔5天的CT，发现经过糖皮质激素治疗后，吸收得非常快，这是变态反应疾病的最大特点之一。

图：2023-08-06 CT：1.右肺中上叶及左肺上叶支扩并感染，较2023-08-01片进展，建议治疗侯复查。2.双肺下叶少许炎症，较前新发。3.双侧胸腔积液，较前新发。2023-08-1
1 CT：1.双肺部分支扩并感染，较2023-08-06片减轻。2.双肺下叶少许炎症，较前左肺下炎症稍增多。3.心包少量积液，双侧胸腔积液，较前增多。4.肝内多发囊肿。5.双肾多发囊肿。

患者稍微缓解后又做了肺功能检查，舒张实验已经阴性。最初患者的通气功能可能不正常，会存在呼吸困难甚至严重的呼吸衰竭。总体而言，这位患者诊断和治疗过程与指南非常匹配。

激素治疗和抗真菌治疗有许多循证医学证据，目前，激素主要用于ABPA 急性发作期，但由于其副作用，限制了该类药物在缓解期的应用。

如何对ABPA患者进行随访？

每个疾病都有其随访的特点，ABPA通常治疗后，最初每6-8周要进行一次随访，。需要观察哪些点？一、症状要缓解；二、肺部阴影要消失；三、外周血嗜酸粒细胞应明显下降；四、血清总IgE明显下降，并且维持在稳定水平。满足以上几点，则可视为病情缓解。

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专家介绍

程哲

主任医师、医学博士、硕士/博士生导师、博士后导师；郑大一附院呼吸内五科科主任；河南省优秀青年科技专家、河南省卫生科技创新型人才、美国Johns Hopkins University和VCU访问学者、中国医师协会首届“全国优秀中青年呼吸医师”、2020年获国家三部委表彰“全国抗击新冠肺炎先进个人” ；河南省医学会内科学分会主任委员；河南省静脉血栓质控中心主任委员；中华医学会呼吸分会基层学组委员；中国医师协会肺栓塞与肺血管病工作委员会委员；河南省医学会呼吸分会副主任委员；河南省呼吸与危重症学会肺栓塞与肺血管病分会主任委员；河南省慢阻肺联盟执行主席；中国残疾人康复协会呼吸康复专委会常委；中国康复医学会呼吸分会呼吸慢病学组副组长；长期致力于慢性气道病，肺血管疾病，间质性肺疾病，感染性肺疾病，以及呼吸危重症等的临床与基础研究。

本文由《呼吸界》编辑 Jerry 整理，感谢程哲教授的审阅修改！

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

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