记得2024年8月曾引起公众广泛关注的非洲“猴痘”疫情，尽管这场疫情尚未引发在我国大范围的传播，但人们对它的高度关注反映出一个积极现象：经过近几年全球范围内的“新冠病毒战”，人们已经大大提升了对各类病原体感染的预防意识和警觉性。

梳理去年猴痘相关新闻的时间线：2024年8月13日，非洲疾控中心宣布猴痘疫情为非洲公共卫生紧急事件；8月14日，世界卫生组织（WHO）宣布猴痘疫情构成“国际关注的突发公共卫生事件”，这是WHO两年多来第二次作出此类宣布……我们不可小觑这种传染性疾病，2024年以来，非洲地区已报告近3万例疑似和确诊猴痘病例，超800人死亡。2024年11月以来，英国的猴痘感染病例增至4例，这标志着猴痘该年首次在非洲以外地区造成集群感染。

自“猴痘”首次被报道以来，业界从未停止对其流行病学特征的研究……猴痘病毒合并HIV感染后患者的临床表现更严重，预后不佳

猴痘病毒（Mpox virus, MPXV）首次分离自1958年哥本哈根实验室发热和痘疹的猕猴体内。1970年，研究者们首次从刚果1名男婴体内分离得到猴痘病毒，这是人感染猴痘病毒的首次报道。它是有包膜双链DNA病毒，属痘病毒科的正痘病毒属，主要通过密切接触传播，感染以后通常引起以发热、皮疹、淋巴结肿大为主要临床表现的自限性疾病。自2003年以前，猴痘病毒主要在非洲地区散发，2003年首次在非洲以外的地区检出。[1-2]

2022年5月，一种名为Clade IIb的新的MPXV在世界范围内流行。2022年7月23日，WHO首次宣布猴痘疫情为“国际关注的突发公共卫生事件”，但次年5月11日，WHO又宣布猴痘疫不再构成“国际关注的突发公共卫生事件”。[3]

可以看到，1970年至2021年的猴痘病毒疫情暴发，其主要流行病学特征，与2022年至2023年疫情暴发后的主要流行病学特征对比，已发生了明显变化。[4-7]

猴痘病毒暴发流行期间的主要传播方式为：1、直接、密切接触疱疹为最主要的传播方式，特别是男同人群；2、动物传播、母婴传播也有报道；3、人到动物的传播也有相关报道；4、是否能够通过血液和体液传播仍需进一步研究；5、呼吸道传播可能性较小。[8-10]

HIV感染的猴痘患者临床表现更严重和持久。在CD4+T淋巴细胞计数小于200/mL的免疫重建不全的HIV感染者中，易出现坏死性皮肤损伤、肺部损伤、继发感染、败血症等严重并发症。[11-12]尤其HIV病毒感染晚期的病患者在感染猴痘病毒后其治疗非常棘手，在无特效治疗方案的前提下，患者的预后通常不乐观。[13-14]自我国出现首例猴痘病例后，深圳三院紧急启动了相关的前瞻性的临床研究。进行了猴痘病毒感染模型及临床研究队列的建立。[15]

我们建立了MPXV检测方法；急诊、发热门诊、皮肤科开展疑似患者筛查；建立临床研究队列及样本库；分离病毒并建立体内外感染模型。通过对相关临床特征的前瞻性的队列研究，我们研究了猴痘病毒的排毒模式，如：患者皮疹中的病毒量极高，并且持续保持高水平表达；一周后唾液咽拭子中的疱疹样本病毒量达到峰值；对病毒的传播途径也做了相应的研究，发现了患者排毒的动力学，在周围环境里也存在大量病毒，且存在时间较长；患者接触的周围物品都具有大量病毒，会导致职业暴露的发生。国外常有职业暴露，医生、护士被感染的情况，我国也有个案发生的可能。因此证明，猴痘病毒在环境里的存活能力较强。[15]

如何提高猴痘病毒的诊断效率？通过对猴痘患者不同样本病毒核酸检测结果分析，系统地阐明了猴痘患者的病毒学和抗体应答特征

从图中我们可以直观地看到猴痘疫情的防控路径——诊断、治疗和疫苗。对患者的抗体的应答，我们也获得了很好的研究成果。既可以作为临床诊断的参考，也可以在未来作为治疗的方法。具体如下：

比如，猴痘患者不同部位临床样本的诊断效力如何？这关系到如何提高猴痘病毒的诊断效率。猴痘患者的实验室诊断方法包括核酸检测、抗体抗原检测、 基因测序；其中核酸检测是猴痘实验室诊断最常用方法和金标准，可用的临床样本包括皮肤病变、血液、唾液或尿液等。[16-17]

我们对猴痘患者的不同样本病毒进行了核酸检测结果分析（不同部位样本、不同病程）。[18]结果发现，发病一周以内：疱疹样本＞唾液＞咽拭子＞肛拭子；发病一周以上：疱疹样本＞唾液＞肛拭子。意思就是疱疹样本病毒载量和阳性率最高，其次为肛拭子、唾液和咽拭子；咽拭子早期阳性率较高，随着病程进展下降快；肛拭子和唾液的阳性率相似，均接近疱疹样本的阳性率。[18]

无症状和非典型症状猴痘患者的诊断，肛拭子和唾液样本同样可作为疱疹液的替代样本以及多点采样，可有效提高筛查效率。

疱疹样本中的病毒载量在发病后第6天达到峰值，然后慢慢下降，发病后21天通过接触疱疹液的传播风险仍较高；肛拭子中的病毒载量在发病初期就达到峰值，然后快速下降；发病后12天以后传播风险低；唾液和咽拭子病毒动力学与疱疹类似，但是总体病毒载量低，传播风险低。[18-20]猴痘患者周围物品的病毒污染情况，证明猴痘患者能够对周围环境物品造成持续污染。[18]研究发现，MPXV在不同体液样本以及环境中的存活能力强；通过体液残留、环境污染物的接触传播风险高；个人卫生以及Mpox患者居住环境的及时消杀能够显著降低传播风险。[21]

这是猴痘患者的抗体应答特征。A29L和H3L特异性抗体是血清学诊断方法的有效靶标，研究发现，A29L和H3L的特异性IgG的总体阳性率高；A29L和H3L特异性IgG的阳性率在出现症状的7天内就能够达到80%左右，然后逐渐上升；HIV阳性和HIV阴性患者之间无显著差异。A29L是MPXV感染诱导中和抗体的最重要抗原。[18]

这是猴痘病毒的基因组进化。猴痘病毒的进化溯源、变异监测至关重要，基因组系统进化关系为病毒溯源提供了更加便利、精准的结果。[22-24]通过对深圳地区猴痘病毒的进化和溯源分析，结果提示，深圳地区流行的MPXV均属于Clade IIb的C.1和新定义的C.1.1谱系；可能有3个输入来源（韩国、日本和葡萄牙），已建立2条稳定的传播链。[25]

通过对猴痘病毒的进化路径和规律分析，结论是：1、C.1.1谱系从C.1谱系进化分析是MPXV进化过程中的重要事件之一；2、MPXV进化过程中展示出独特的特征：C>T、G>A的突变频率最高；3、APOBEC3适应性相关突变持续显著增加；错义突变比例高于同义突变；[25]4、MPXV适应性突变具有偏好性，B.1谱系以后宿主调控相关蛋白突变显著增多；5、宿主调控相关蛋白在B谱系和C谱系中存在多个谱系特异性的突变，可能与MPXV的传播和致病性相关。通过以上这些系统性、前瞻性的研究，为我们今后对于猴痘病毒的疫情防控打下了很好的基础。

猴痘病毒的抗病毒治疗药物研发……我们对于老药新用之外敷型mTOR抑制剂猴痘临床实验，目前正在紧锣密鼓地开展中

我们知道，猴痘病毒的复制过程在宿主细胞基质完成，1、早期阶段，可通过抑制病毒 DNA 聚合酶从而阻断DNA复制；2、晚期阶段，阻断细胞内成熟病毒（IMV）与高尔基体衍生膜形成包膜病毒（EV），从而阻止其离开宿主细胞进一步传播。抗病毒药物靶标主要是：1、复制酶：病毒基因组复制的关键蛋白；2、VP37蛋白：病毒包膜形成和进入细胞的关键蛋白；3、表面蛋白：抑制病毒的吸附和入侵。目前，尚无猴痘病毒特异性的抗病毒治疗药物。[26]

以上为未发表数据。上图为CDCM算法在猴痘治疗药物筛选中应用；下图为老药新用——感染性疾病药物功能预测平台开发，我们在多个数据库中发现，CDCM算法比ssCmap具有更准确的预测结果。

同样，关于猴痘小分子创新型药物研发的未发表数据显示，候选药物D19在细胞水平对病毒的复制抑制效果最好，且细胞毒性最小。

我们对于老药新用——外敷型mTOR抑制剂猴痘临床实验，目前正在紧锣密鼓地开展中。对筛选出的几个老的药物中进行了猴痘病毒的疑似病毒的实验，同时申请了专利，获得了伦理的通过。因为老药新用是相对安全的，我相信很快通过临床研究证明有效以后，就可以在全国范围内进行推广。

此前，我团队首次报道了天花疫苗接种健康人群血浆治疗重症猴痘。

对猴痘病毒治疗性抗体的研发，我们分离鉴定了两株猴痘病毒A35R蛋白特异性抗体。[27]

针对猴痘病毒A29L和B6R蛋白研发了特异性二价治疗性抗体，显示出良好的体内外抗病毒活性。[28-29]

预防“前置”，针对猴痘病毒A29L蛋白研发出免疫增强型mRNA疫苗，可诱导更强的保护性免疫，达到至少半年以上的“长效记忆”

天花疫苗对猴痘病毒可提供一定的保护效力，但针对猴痘病毒的中和抗体水平较低，仍有几率感染。因此，天花疫苗对猴痘病毒的保护效果有限，为了进一步将预防“前置化”，杜绝此类公卫事件的发生，我国亟待研发针对猴痘病毒本身的特异性疫苗。[30]

这是我团队对于猴痘疫苗的研发。根据以往经验，我们研发了一种基于猴痘病毒A29L蛋白的mRNA疫苗，该疫苗免疫原性良好，免疫血清能够有效中和猴痘真病毒和痘苗病毒，有效保护小鼠抵抗痘苗病毒的攻击。[31]

事实证明，我们自主开发的这种可高效表达的mRNA载体，基于高效mRNA平台研发新型猴痘疫苗，可使表达效率提升，成本降低；并且可大规模生产，成本效益更佳。

这是深圳三院已发表的猴痘相关论文总览。如我文章开头所讲，自今年8月14日，WHO再次宣布猴痘疫情为“国际关注的突发公共卫生事件”以来，猴痘疫情已再次成为了“国际关注的突发公共卫生事件”。

从WHO发布的数据中可以看到，大部分感染病例（约67%）和死亡病例为儿童；女性患者比例大幅上升，与男性患者比例无显著差别；总体症状较严重，病死率较高（约4.9%）；欧洲（瑞典）和亚洲（泰国）均发现Clade 1b感染患者。[32]

猴痘病毒是全球传染病防控的重要病原之一，这是不争的事实，我们不可对它作“掩耳盗铃”之态，我国亟需加强猴痘病毒的监测及基础研究。未来，我团队对于猴痘病毒的研究方向有四：一、猴痘病毒快速检测方法的建立及应用；二：猴痘病毒的抗病毒治疗药物和疫苗；三、猴痘病毒对不同脏器的感染和损伤机制；四、猴痘病毒的遗传和进化机制。亦为未来研究工作之设想。

参考文献 

1. Gessain A, et al. N Engl J Med. 2022 

2. Infez Med. 2022 Sep 1;30(3):372-391.

3. Babkin,I.V,et al.Viruses.2022（https://worldhealthorg.shinyapps.io/mpx_global/）

4. Gessain A, et al. N Engl J Med. 2022 

5. Thornhill JP, et al. N Engl J Med. 2022 

6. Yakubovsky M, et al. Clin Infect Dis. 2023 

7. WHO

8. Lancet Microbe. 2023 

9. Apr;4(4):e277-e283.; Allergy. 2023 

10. Mar;78(3):639-662.

11. https://worldhealthorg.shinyapps.io/mpx_global/

12. Lancet. 2023 Mar 18;401(10380):939-949.

13. 中国疾病预防控制中心

14. Source: https://www.chinacdc.cn/

15. Virol Sin. 2024 Apr;39(2):335-337.

16. Vaccines 2022, 10(12), 2091

17. iLABMED. 2024;2:6–13 

18. Nat Commun. 2024 May 27;15(1):4488.

19. Nat Rev Immunol. 2022 Oct;22(10):597-613. 

20. Lancet Infect Dis. 2023 Jan;23(1):6-8.

21. Yinda CK, et al. Emerg Infect Dis. 2023

22. Babkin, I.V, et al. Viruses. 2022 

23. https://nextstrain.org/monkeypox/mpxv

24. Happi, C, et al. PLoS Biol. 2022 

25. Nat Commun. 2024 Aug 27;15(2).

26. Signal Transduct Target Ther. 2023 Dec 27;8(1):458.

27. Cell Discov. 2023 May 25;9(1):50.

28. Plos Pathogens, Under review

29. Emerging microbes & infections, Revised

30. Gessain A, et al. J Travel Med. 2023

31. Chin Chem Lett. 2024 Aug; 35(8):109270.

32. Nat Med. 2024 Jun 13.

专家介绍

卢洪洲

深圳市第三人民医院党委副书记、院长；国家感染性疾病临床研究中心主任；南方科技大学医学院副院长、讲席教授；内科学、公共卫生管理与护理学博士生导师；美国微生物科学院院士、深圳市首届疫情防控公共卫生专家组组长；教育部长江学者、国家百千万人才工程、“有突出贡献中青年专家”、享受国务院特殊津贴。深圳市国家级领军人才、上海领军人才；《智能实验医学(英文)》(《iLABMED》)主编；曾担任复旦大学附属华山医院院长助理、上海市公共卫生临床中心党委书记。

本文由《呼吸界》编辑 冬雪凝 整理，感谢卢洪洲教授的审阅修改！

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

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