引言

支气管热成型术的治疗优势在于对于寡细胞型或气道重塑明显、气道壁增厚充血水肿的患者疗效较好，在靶向药物时代到来之前，是重度哮喘的重要治疗手段，但微创手术治疗很难完全避免气道出血、反复感染等并发症的出现。本例患者的特殊性在于隐匿性气道先天结构异常，导致热成型术失败，虽然罕见，但也提出了热成型术术前评估的重要性，尤其是气道结构方面不能忽略，超薄层CT和气道三维重建也是需要考虑的方面。提示：本例患者术后出现的前胸痛可能因热成型术射频消融后刺激支气管周围无菌性炎症性疼痛导致，故有创治疗在这部分患者中应该慎之又慎，首先从无创的炎症机制着手疗效和安全性更佳。

患者3岁时无明显诱因下夜间反复出现呼吸加粗伴有喘息，31岁已是名副其实的「老病号」……重度哮喘诊断前，还需要排查哪些因素？

这是一名31岁的年轻女性，却是我们科的「著名」患者。从急诊到专病门诊，从专家门诊到病房，几乎每一位医生、护士都认识她。31岁，却已经是一名「老」病人：患者3岁时无明显诱因下夜间反复出现呼吸加粗伴有喘息，后于当地医院就诊，诊断为「哮喘」，给予强的松半片+博利康尼平喘治疗后夜间喘息症状明显缓解，于6岁时停药；9岁时再次出现间断发作性咳嗽、咳白色泡沫样痰、伴有喘息，大约1-3个月发作1次，每次发作时均需静脉用药后缓解。自觉多以饮食不当诱发哮喘发作，辛辣，海鲜等都不敢碰。

患者自26岁起慕名来我院哮喘门诊就诊，根据当时的哮喘严重度评估，给予信必可320ug Bid联合顺尔宁治疗，后发作次数较前明显减少，每次发作时吸入沙丁胺醇即可缓解。但近2年患者自觉发作较前频繁，且每次发作需静脉使用激素方可缓解。2016年诊断为「重度哮喘」入院进一步治疗。

追问其既往史、家族史及过敏史等情况：患者自诉皮肤过敏原点刺-鸡蛋、牛奶过敏，但目前进食鸡蛋牛奶无不适。既往厄多司坦、阿奇霉素、林可霉素、莫西沙星、苏黄止咳胶囊过敏。其母祖辈有哮喘病史，患者无吸烟史，因哮喘病一直间歇待业在家，否认职业有毒有害粉尘等特殊环境接触史。

入院后查体：患者有轻度的皮质激素面容和向心性肥胖。生命体征平稳，神志清楚，颜面部无皮疹，口唇无发绀，双肺呼吸音清，未闻及干、湿性啰音，心腹及神经系统查体未见明显异常，双下肢无水肿。

以下是患者入院当时于我院门诊检查肺功能及肺部影像学等资料：其中肺功能检查提示重度阻塞性通气功能障碍。因患者中高剂量ICS/LABA病情原因无法停用，故未行支气管舒张试验，FENO：28ppb。胸部影像学：外院胸部CT报告提升两肺未见异常，我院胸片大致正常。

其余辅助检查IgE 321.0 IU/mL；屋尘螨特异性IgE 27.1KUA/L；粉尘螨特异性IgE 17.8KUA/L；其余吸入性过敏原检查均阴性。外周血嗜酸粒细胞绝对计数：0.01*10⁹/L。

分析该病例的特点：首先，患者为年轻女性，年幼起病，慢性病程，反复发作性胸闷气促20余年，近2年有逐渐加重趋势。其次既往在GINA推第4级治疗方案治疗后仍然出现病情反复加重，频繁住院。在对哮喘治疗依从性、合并症等因素进行入院排查和确认后，我们临床诊断其为早发型过敏性哮喘。虽然看似整个诊断结论十分明确。但在高阶梯治疗的前提下哮喘控制测试（ACT）评分仅 12 分，究竟诊断为难治性哮喘？还是重度哮喘？

我科PCCM学员朱海星认为：哮喘的本质是慢性气道炎症。但某些哮喘患者的病情较其它患者更严重，他们通常需要接受大剂量药物治疗方能控制疾病或者在大剂量药物治疗的同时仍然出现病情反复加重，频繁住院。实际上临床上大约有5％-10％的哮喘患者接受GINA推荐的第4级治疗方案治疗后仍然难以达到有效控制，这些患者尽管为数不多，却消耗了80％与哮喘相关的医疗资源，而且病情迁延，死亡风险高，是临床医生面临的巨大挑战。1977年，美国胸科学会(ATS)首次采用「难治性哮喘」来概括这一类哮喘，并于2000年拟订了诊断标准：具有以下1个或2个主要特点：1）需要持续应用或接近持续应用(1年中超过50％的时间)口服激素治疗；2）需要应用高剂量吸入型糖皮质激素治疗，同时具备以下次要临床指标中的2个：①除需要持续应用口服激素治疗外，还需要使用长效β2肾上腺素受体激动剂、茶碱或抗白三烯类药治疗；②每日或近乎每日均需要使用短效肾上腺素受体激动剂缓解症状；③持续的气流阻塞(FEVl小于预计值的80％；最大呼气流量日变异率超过20％)；④每年急诊就诊次数超过1次；⑤每年需要使用超过3次的口服激素治疗；⑥口服激素或吸入型激素减量小于或等于25％即导致哮喘恶化；⑦过去有过濒死的哮喘发作。

这一标准包含了以往的 「重度（症）哮喘(severe asthma)」、 「激素依赖／抵抗性哮喘(steroid．dependent and／or resistant asthma)」、「难以控制的哮喘(difficult to control asthma)」、「控制不良的哮喘(poorly controlled asthma)」、「脆性哮喘(brittle asthma)」及「不可逆性哮喘 (irreversible asthma) 」等概念。

随着GINA的逐年更新，每个级别的推荐哮喘治疗也逐渐改变。近年来GINA更新了难治性哮喘以及重度（症）哮喘的定义。重度哮喘定义是指依从性好且吸入技术正确，经优化的高剂量 ICS/LABA 治疗后仍未控制，或需要高剂量 ICS/LABA 才能维持控制者。其中重度哮喘的定义只需根据 ICS 治疗强度与治疗反应评估就可做出重度哮喘的诊断。所以，根据这个患者的病情，毫无疑问属于重度哮喘。

我科倪颖梦主治医师认为：GINA指出，未控制哮喘或难治性哮喘取决于多种因素，如吸入器使用不正确，治疗依从性差，吸烟或合并其他疾病，或者诊断不正确等。重度哮喘其实是难治性哮喘的一个子集，专指那些尽管坚持最优化的大剂量ICS-LABA治疗仍未得到控制的哮喘，或当大剂量ICS-LABA减量时出现病情恶化的哮喘。而难治性哮喘如果在解决了吸入器技术和依从性等促成因素后有明显改善，则不应归类为重度哮喘。

重度哮喘表现为控制水平差，具有高度的哮喘急性发作、肺功能损害风险与药物不良反应风险，严重影响患者生活质量。目前重度哮喘的病因、发病机制尚未完全阐明，糖皮质激素抵抗、气道重塑及反复气道感染是目前认为导致重度哮喘的常见病因。

值得注意，哮喘急性发作时根据病情严重程度可分 4 个等级，分别为轻度、中度、重度与危重度，「重度急性发作」与「重度哮喘」是完全不同的两个概念，前者仅为急性发作时的分级。

患者重度哮喘诊断前，还需要排查哪些因素？（多选）

• 支气管结核
• 焦虑抑郁导致的心因性胸闷
• 胃食道返流
• 声带功能异常
• 心源性疾病（冠状动脉供血不足导致的胸闷）

本例年轻女性哮喘患者，从病史特点上分析，符合重度哮喘的定义和特征，且前期经过规律的中高剂量ICS/LABA吸入治疗病情得到部分缓解，治疗依从性和吸入方法正确性干扰治疗结果的因素可以排除，环境等过敏原无法规避因素也可排除，但需要对其潜在合并症如胃食道返流、上气道疾病和心理性疾病进行相应的评估和必要的诊治。

既往AIR、RISA 及 AIR2 等研究结果证实，治疗组AQLQ评分明显优于对照组……支气管热成形术这种新方法是否可带来曙光和希望？

患者入院后，通过详细询问病史并检查药物使用情况，再次逐步排除吸入药物技巧掌握不佳、依从性不佳、持续过敏原暴露、合并鼻窦炎、胃食管返流，睡眠呼吸暂停低通气综合征等疾病。

分析：本例患者为青年女性，既往在大剂量ICS-LABA甚至全身静脉激素治疗后仍然出现病情反复加重，频繁住院。对于重度的过敏性哮喘患者，反复升级治疗方案，哮喘仍未完全控制，还有其他方法吗？

2014年3月，我国正式批准支气管热成形术（Bronchial Thermoplasty, BT）技术应用于难治性哮喘的治疗。既往AIR、RISA 及 AIR2 等研究结果证实，治疗组AQLQ评分明显优于对照组，急性哮喘对生活、学习、工作的影响显著降低。术后5年随访结果显示，受试者哮喘急性发作次数、急诊率较术前显著减少，ICS使用剂量较治疗前减少，高分辨率CT提示气道结构未见明异常。但目前，关于BT治疗前后气道病理生理改变的研究较少，BT 对患者气道症状改善的机制仍不清晰。有研究发现BT治疗后ASM、上皮下基底膜厚度、粘膜下神经、神经内分泌上皮细胞、ASM相关神经等均较治疗前显著减少，且这些改变与患者临床症状的改善、急诊率的下降、生活质量的提高相关。

患者于2016年9月7日、2016年10月18日、2016年11月30日行3次支气管热成型术。（当时我国尚未获批哮喘靶向药物）其中，第2次支气管热成型术前，患者自诉病情有明显好转，活动耐量上升，无哮喘急性加重，ACT评分 18分。期间药物调整为顺尔宁10mg qn+信必可160ug 2吸 bid维持治疗，症状控制较平稳。2016年11月30日行第3次支气管热成型术后，患者自诉症状较前略有恶化，但无急性加重。ACT评分 14分。期间药物调整为顺尔宁10mg qn+信必可160 2吸 bid＋思力华 1吸 qd维持治疗。热成型术后仍反复出现急性加重（2017-1、2017-5、2017-7、2017-8），需住院全身激素治疗，最高用到甲强龙120mg，且频繁出现心前区疼痛，服用PPI抑酸治疗无效，休息或使用抗生素后可缓解。每次查EKG，心肌蛋白等心脏指标均正常。期间维持治疗方案：信必可320 1吸 bid＋思力华 1吸 qd＋顺尔宁 10mg qn，辅以雾化治疗，不规律予美卓乐治疗。其中2017年9月28日，患者因气促症状加重再次入院，入院后血常规：WBC 12.25x10⁹/L，Neu% 89.9％；CRP 11mg/L；肝肾功能、电解质均正常。故予罗氏芬抗感染，予甲强龙20mg q12h×5天，病情稳定后予逐步减量为泼尼松15mg bid口服，并辅以普米克令舒+特布他林+爱全乐雾化扩张支气管治疗及对症治疗。期间，曾行诱导痰检查，但诱导过程中患者再次出现哮喘加重而导致诱导失败，结合患者气管镜检查中肺泡灌洗液细胞分类中性粒细胞偏高的结果，给予罗红霉素1片qd口服治疗。（患者阿奇霉素自诉有不良反应）

思考：患者支气管热成型术治疗失败，可能的原因是什么？

1、呼吸道感染未控制

2、焦虑抑郁导致的疾病加重

3、心源性疾病（冠状动脉供血不足导致的胸闷）

4、过敏性疾病因素未控制

5、存在气道解剖结构异常

答案当然只有一个。考虑患者气管热成型术治疗效果不佳，复查气管镜进一步排查相关原因，发现患者存在先天性支气管闭锁（右上叶）。同时，回看了第一次热成型术的录像，发现在首次治疗前患者就存在该解剖结构的异常，但该结构异常较隐匿，右下叶的支气管已经完全移位至上叶开口位置。同时经与放射科疑难会诊中心主任沟通后完善胸部超薄层CT并查阅文献证实：先天性支气管闭锁（右上叶），右中叶支气管分支侧枝发育成右上叶。

患者虽符合奥马珠单抗的适应症，但却不属于最佳疗效的人群特征……表型多样，内型复杂，重度哮喘精准治疗任重道远

在诊治过程中，本例通过支气管镜及超薄层CT发现并证实存在先天性右上叶支气管闭锁。先天性支气管闭锁(congenital bronchial atresia，CBA)是临床少见的先天性畸形，男性患者约占60％，女性约占40％。男性平均每10万人发病1.2人。

支气管局灶性中断，远端黏液嵌塞，阻塞肺段肺气肿改变是支气管闭锁的CT三联征。支气管镜检查可发现盲端，也可无异常。CBA在1953年首次由Ramsay报道，是临床上少见的先天性畸形。最常见的闭锁部位为左肺上叶尖后段。在一份101个病例综述中，64％的患者闭锁部位均为左肺上叶。

本例患者闭锁部位为右肺上叶，较为罕见。目前认为由于叶、亚段及远端支气管分别于胚胎期的第5、6、16周出现，故有理论认为是由于胚胎期16周以后可能出现的宫内缺血所导致阻。因闭锁支气管远端所属支气管发育正常，所以部分观点认为该病也可能是胎儿期创伤导致局部支气管发育中断所致，而不是发育异常的结果。

先天性支气管闭锁的病理改变为闭锁支气管近端中断，远端支气管扩张，并且由于分泌黏液功能保留，管腔内可有黏液栓塞，闭锁远端的支气管及肺组织大体发育正常，但肺泡数量减少，肺组织通过孔氏孔、支气管肺泡管等进行侧支通气。受累的肺组织由于活瓣现象导致空气潴留，肺泡扩张，但肺泡壁无明显破坏。从患者既往病史、诊治过程分析，本例患者先天性支气管闭锁可能与其反复发作的哮喘症状有关。但目前，较少有关于先天性支气管闭锁引起哮喘症状的相关病例报告。

思考：患者支气管热成型术治疗失败，后续的治疗如何选择？

1、继续口服激素治疗

2、考虑奥马珠单抗靶向治疗

3、长疗程大环内酯类抗炎治疗

4、手术治疗异常气道解剖结构

5、减肥手术治疗

答案也只有一个。考虑患者曾行支气管热成形术，哮喘控制仍未达理想效果，遂进行多学科会诊。经过当时国际及国内专家会诊后意见，患者先天性解剖结构异常，后续治疗方案为按需加入雾化吸入平喘药物，长期维持哮喘稳定期治疗，急性期进行对症处理。至2018年3月以后，中国首个重度哮喘靶向药物——奥马珠单抗上市，因患者有过敏性哮喘的疾病特征，故开始奥马珠单抗治疗，根据初始总IgE水平和患者体重，给予每月一次450mg皮下注射治疗至今。患者仍有反复急性加重，加重后出现胸痛，给予全身激素及头孢克洛或者静脉用头孢西丁后可好转，但总体发作频率及全身激素使用剂量和频次较奥马珠单抗使用前略有好转。

我科汤葳主任医师总结：回顾本例年轻女性哮喘患者，从病史特点上分析，符合重度哮喘（难治性）的定义和特征。在确定患者难治性哮喘前，首先必须对哮喘诊断、依从性、合并症等因素进行排查和确认。该患者除了后期发现的罕见气道先天异常以外，符合早发型过敏性哮喘的疾病特征。目前这类患者首选的附加治疗应该考虑奥马珠单抗靶向治疗，但因治疗时代的因素先选择了支气管热成型术治疗。奥马珠单抗的靶向治疗针对的是有过敏靶点的重度哮喘，对于多种过敏性疾病的合并（如鼻炎、鼻窦炎、过敏性荨麻疹、食物过敏等）也有综合治疗的疗效。本患者除了过敏性哮喘以外，其他过敏症状目前不明显，外周血嗜酸粒细胞不高，FENO不高，所以虽然符合奥马珠单抗的适应症，但从目前回顾性分析的疗效指标来看，不属于最佳疗效的人群特征。

支气管热成型术的治疗优势在于对于寡细胞型或气道重塑明显、气道壁增厚充血水肿的患者疗效较好，在靶向药物时代到来之前，是重度哮喘的重要治疗手段，但微创手术治疗很难完全避免气道出血、反复感染等并发症的出现。本例患者的特殊性在于隐匿性气道先天结构异常，导致热成型术失败，虽然罕见，但也提出了热成型术术前评估的重要性，尤其是气道结构方面不能忽略，超薄层CT和气道三维重建也是需要考虑的方面。且本例患者术后出现的前胸痛可能因热成型术射频消融后刺激支气管周围无菌性炎症性疼痛导致，故有创治疗在这部分患者中应该慎之又慎，首先从无创的炎症机制着手疗效和安全性更佳。

参考文献 

[1] Moore WC, Meyers DA, Wenzel SE, et al. Identification of asthma phenotypes using cluster analysis in the Severe Asthma Research Program. Am J Respir Crit Care Med. 2010;181(4):315-323.

[2] Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J. 2014;43(2):343-373.

[3] Jederlinic PJ, Sicilian LS, Baigelman W, Gaensler EA. Congenital bronchial atresia. A report of 4 cases and a review of the literature. Medicine (Baltimore). 1987;66(1):73-83.

[4] Torrego A, Solà I, Munoz AM, et al. Bronchial thermoplasty for moderate or severe persistent asthma in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2014;2014(3):CD009910.

[5] GINA report. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA). www.ginasthma.org

[6] Cox G, Thomson NC, Rubin AS, et al. Asthma control during the year after bronchial thermoplasty. N Engl J Med. 2007;356(13):1327-1337.

专家介绍

汤葳

上海交通大学医学院附属瑞金医院 主任医师；上海交通大学医学院副教授；中华医学会变态反应分会青委副主任委员；中华医学会呼吸病分会哮喘学组委员；中国医师协会呼吸病分会呼吸变态反应学组委员；上海医学会变态反应分会副主任委员；上海基层呼吸疾病防治联盟副主席；上海医师协会变态反应分会委员；上海市呼吸质控专家；香港大学访问学者；加拿大McMaster大学博士后；荣获中国医师协会优秀中青年呼吸医师奖；中华医学会变态反应分会首届“十大杰出青年”；上海市科技进步奖二等奖；中华医学会高影响因子论文奖。

朱海星

上海交通大学医学院附属瑞金医院 主治医师；美国范德比尔特大学访问学者；瑞金广慈青年学者；中国肺癌防治联盟肺癌内镜筛查与诊治委员会委员；主持国家自然科学基金青年课题1项；“瑞金呼吸与危重症”等多家健康公众号专栏作家与编辑；荣获美国ATS胸科医师大会青年医师者奖。

本文完

采写编辑：冬雪凝；排版：Jerry