引言

从该案例纷繁复杂的检查过程一窥究竟，临床诊断与鉴别诊断中我们欠缺的思考究竟是什么？为什么会遗漏重点，变成一个「盲区」？遗传因素和免疫缺陷导致的肺部肉芽肿疾病一直是个被忽视的角落。通过本案例想提示同道，肺部病变是多种全身性疾病在人体中的「窗口」，如结缔组织疾病、血管炎、IgG4相关性疾病等。而呼吸科医生对原因不明的肺部病变，在诊疗过程中不能仅仅着眼于肺部病变，需要纵观全局，开放思维跳出局限，不放过任何一条异常的检查结果，全面而细致的查体和询问病史才能给我们带来更多线索。

体检双肺多发结节，患者自购中药服用病灶有所吸收，却因一次受凉病情加重……BALF高通量测序和病理发现什么？

患者为一名37岁的女教师，2020年11月8日主诉「体检发现双肺多发结节半年余，咳嗽1月」入住我院。患者于2020年4月28日于当地医院体检时查胸部CT见两肺多发结节（最大直径0.8cm），性质待定；纵隔小淋巴结，两肺局部少许炎症，无咳嗽咳痰，无胸闷气急，未予治疗。2020年5月9日，患者至上海市某三甲医院就诊，行支气管镜检查提示未见新生物。于右肺中叶内侧段行灌洗，BALF送检高通量测序结果回报不动杆菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、假单胞菌、结膜干燥棒状杆菌、粪场球菌、粪产碱杆菌。于右肺上叶后段行TBLB及刷检，病理及脱落细胞学提示慢性炎症改变、未见恶性肿瘤细胞，未予治疗。

2020年6月份，患者自购中药（具体不详），共计服用1月余，7月14日于当地医院复查胸部CT结果示两肺多发结节，较2020年4月28日有所吸收，纵隔、双侧腋窝小淋巴结；双肺局部少许炎症；脾大，肝内致密影。期间无不适，未予治疗。2020年8月27日，患者再次于当地医院复查胸部CT示两肺多发结节、絮状影，病灶较7月14日相仿；纵隔、双侧腋窝小淋巴结。

2020年10月期间，患者一次受凉后出现咳嗽、咳痰，痰色黄白，量较多，易咳出，无胸闷气急，无头晕头疼。11月2日至当地医院行胸部CT结果示两肺多发结节、絮状影，较8月27日相比片病灶增多、增大；纵隔、双侧腋窝小淋巴结；两肺局部少许炎症。当地医院建议患者至上级医院进一步诊治。11月4日，患者至我院就诊，行胸部CT平扫+增强三维示双肺多发结节，突出病灶位于右肺下叶外基底段和左肺下叶前基底段；纵隔淋巴结肿大；肝脏钙化灶；右肾结石；脾大。为进一步诊治，门诊以「肺结节」收入院。患者自患病以来，精神状态良好，体重无明显变化，饮食正常，二便正常，睡眠无异常。

追问病史发现，该患者于2020年8月曾感染带状疱疹，外院规范使用静脉药物及外用药治疗后改善（具体不详），现右前胸壁、右臂屈面、右肩背部可见带状疱疹后多发瘢痕（长约2*2cm，高于皮面，无触痛）。否认高血压病史、糖尿病史、冠心病史，否认结核、肝炎等传染病史，否认外伤史、手术史、输血史，主诉造影剂过敏。患者久居原籍，否认疫水接触史；无吸烟史；无饮酒史；预防接种史随当地。已婚，配偶体健。生育史：2-0-0-2，2子均体健。家族史：父母及妹妹均体健，否认家族遗传病史。

入院查体情况为：体温 36.2℃ 脉搏 72次/分 呼吸 18次/分 血压 122/76 mmHg。患者一般情况尚可，神志清楚，精神尚可，生命体征平稳，浅表淋巴结未及肿大。右前胸壁、右臂屈面、右肩背部可见带状疱疹后多发瘢痕（长约2*2cm，高于皮面，无触痛）。双肺呼吸音清，未及干湿啰音。脾脏肋下可触及，质软，余心、腹及神经系统未及异常，双下肢无水肿。

图1：患者右前胸壁、右肩背部、右臂屈面带状疱疹后残留瘢痕

患者2020年在外院实验室及辅助检查情况如下：

4月28日行胸部CT显示两肺多发结节（最大直径0.8cm），性质待定；纵隔小淋巴结，两肺局部少许炎症。

图2：胸部CT（2020.4.28）

5月7日于上海市某三甲医院查血常规：白细胞:4.47×10^9/L、中性粒细胞%:67.1%、淋巴细胞%:19.3%↓、单核细胞%:11.0%↑、嗜酸性粒细胞%:2.3%、嗜碱性粒细胞%:0.3%、中性粒细胞:2.7×10^9/L、淋巴细胞:0.8×10^9/L↓、单核细胞:0.44×10^9/L、嗜酸性粒细胞:0.09×10^9/L、嗜碱性粒细胞:0.01×10^9/L、红细胞:4.47×10^12/L、血红蛋白:128g/L、血小板:113×10^9/L↓；5月8日的血检验情况为：免疫球蛋白G4 0.05g/L。呼吸道常见病原体九项 阴性。抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗核小体抗体、抗线粒体抗体、抗平滑肌抗体、抗心磷脂抗体、ANCA、抗CCP抗体、抗「O」、类风湿因子、高敏感C反应蛋白 阴性；5月9日的支气管镜检查结果：未见新生物。

从左至右：隆突、右主支气管、右中间支气管

从左至右：左主支气管、左肺上叶支气管、左肺下叶支气管

图3：支气管镜检查（2020.05.09）

5月9日的病理回报显示：（右肺上叶后段病灶支气管镜活检）送检活检活组织肺泡间隔增宽，胶原纤维组织增生，间质少量淋巴细胞浸润，符合慢性炎症改变；11日的脱落细胞学报告显示：（右肺上叶后段支气管镜刷检）目前未见明确的恶性肿瘤细胞。

5月10日对「右肺中叶内侧段」BALF高通量测序结果显示：细菌：不动杆菌（Reads=2478），大肠埃希菌（Reads=932），金黄色葡萄球菌（Reads=800），假单胞菌（Reads=500），结膜干燥棒状杆菌（Reads=153），粪场球菌（Reads=52），粪产碱杆菌（Reads=43）。

7月14日，患者于当地医院行胸部CT显示两肺多发结节，较4月28日相比有所吸收；纵隔、双侧腋窝小淋巴结；双肺局部少许炎症；脾大，肝内致密影。

图4：胸部CT（2020.07.14）

8月27日于当地医院行胸部CT显示两肺多发结节、絮状影，性质待定，病灶较7月14日相仿；纵隔、双侧腋窝小淋巴结。

图5：胸部CT（2020.08.27）

11月2日于当地医院做血常规检查：白细胞:3.05×10^9/L↓、中性粒细胞%:62.60%、淋巴细胞%:26.60%、单核细胞%:7.20%、嗜酸性粒细胞%:3.30%、嗜碱性粒细胞%:0.3%、中性粒细胞:1.91×10^9/L、淋巴细胞:0.81×10^9/L↓、单核细胞:0.22×10^9/L、嗜酸性粒细胞:0.10×10^9/L、嗜碱性粒细胞:0.01×10^9/L、红细胞:4.27×10^12/L↓、血红蛋白:112g/L↓、血小板:81×10^9/L↓。

同日，行胸部CT显示：两肺多发结节、絮状影，性质待定，较8月27日（影像）片病灶增多、增大；纵隔、双侧腋窝小淋巴结；两肺局部少许炎症。

图6：胸部CT（2020.11.02）

从院内实验室及辅助检查能否判定患者双肺多发结节样病变原因？还应完善哪些检查？根据院内临床表现诊断方向在哪？

针对患者在外院的检查情况进行综合分析，团队认为，该患者体检发现双肺结节样病变，半年来双肺病灶缓慢进展，咳嗽、咳痰症状不显著，无发热、盗汗、消瘦，无胸闷、气促，无皮肤（除带状疱疹瘢痕外）、关节等其他系统受累表现。外院自身免疫性抗体阴性，肺泡灌洗液检出多种细菌序列。结合患者既往发生严重带状疱疹、育龄期，需考虑患者有无自身免疫受损合并特殊病原体感染、自身免疫性疾病累及肺部的可能。根据患者的病情，主要考虑以下疾病：

1、感染性疾病： 如肺隐球菌病、肺结核等可表现为双肺多发结节性病变，病程可相对较长，起病隐匿、进展缓慢。

2、可累及肺脏且表现为双肺多发结节样病变的非感染性疾病：（1）肉芽肿性多血管炎：可累及多系统，病初常见发热等症状，多数患者上呼吸道最先受累，最常累及肺脏、肾脏，胸部影像学表现多样化，双肺结节伴或不伴空洞形成最为典型。（2）结节病：结节病为全身性疾病，肺、淋巴结、皮肤等均可受累。常表现为双侧肺门、纵隔多发对称性淋巴结肿大，不融合，可伴有肺内网格、结节状或片状阴影。疾病活动进展期可有发热、体重减轻等全身表现，血检验可见血沉增快、血钙升高、血清血管紧张素转化酶（sACE）升高等。

团队认为，下一步需完善血常规、尿常规、痰涂片+培养、肝肾功能、电解质、血沉、乳胶凝集试验、结核感染T细胞检测、自身免疫性抗体全套、血管紧张素转化酶进一步明确有无感染、肉芽肿性多血管炎、结节病等证据。同时需完善免疫球蛋白、淋巴细胞亚群、HIV等明确患者有无免疫受损的证据。鉴于患者双肺结节病灶靠近外周，病灶相对较小，且外院已行气管镜检查、肺泡灌洗及二代测序，均未见阳性发现，故拟行胸部增强CT及CT引导下肺穿刺，进一步明确病灶性质。

11月5日，患者于我院实验室及辅助检查情况如下：

胸部CT平扫+增强三维：1、双肺多发结节，突出病灶位于右肺下叶外基底段和左肺下叶前基底段。2、纵隔淋巴结肿大。3、肝脏钙化灶。4、右肾结石。5、脾大。双肺多发实性结节、玻璃结节，最大者位于右肺下叶外基底段（IM177），长径约1.7cm，边缘浅分叶，周围多发毛刺，内见含气支气管影。纵隔内可见数枚肿大的淋巴结。心脏大小未见明显异常，心包未见明显积液。双侧胸腔未见积液，胸膜未见增厚。肝内斑点状致密影，右肾结节状致密影，脾脏体积增大。

图7：胸部CT平扫+增强三维（2020/11/5）

11月9日进行血液检查: 白细胞:2.4×10^9/L↓、中性粒细胞%:61.4%、淋巴细胞%:23.0%、单核细胞%:9.9%、嗜酸性粒细胞%:5.3%、嗜碱性粒细胞%:0.4%、中性粒细胞:1.47×10^9/L↓、淋巴细胞:0.55×10^9/L↓、单核细胞:0.24×10^9/L、嗜酸性粒细胞:0.13×10^9/L、嗜碱性粒细胞:0.01×10^9/L、红细胞:3.93×10^12/L、血红蛋白:110g/L↓、平均血红蛋白量:28.0pg、平均血红蛋白浓度:327g/L、有核红细胞计数:0%、有核红细胞绝对值:0×10^9/L、血小板:102×10^9/L↓、超敏C反应蛋白:9.58mg/L；

常规生化: 总蛋白:56.6g/L↓、白蛋白:42.4g/L、球蛋白:14g/L↓、白球比:2.99↑、前白蛋白:225mg/L↓、丙氨酸氨基转移酶:15U/L、天门冬氨酸氨基转移酶:23U/L、γ谷氨酰基转移酶:24U/L、乳酸脱氢酶:321U/L↑、葡萄糖:5.8mmol/L、尿素:4.8mmol/L、尿酸:316umol/L、肌酐:64umol/L、碱性磷酸酶(AKP):100U/L、钾:3.53mmol/L、钠:143mmol/L、氯:107mmol/L、钙:2.16mmol/L、估算肾小球滤过率:106ml/min；

凝血系列: 正常对照时间:13.3、凝血酶原时间:13.0S、INR:1.00、活化部分凝血活酶时间:37.9S、纤维蛋白原:2.32g/L、凝血酶时间:14.5S、D-二聚体:1.17ug/ml↑、FDP:2.4mg/L；

免疫球蛋白: 补体C3:0.816g/L、补体C4:0.303g/L；

甲功性激素: T3:2.54nmol/L、T4:133.00nmol/L、FT3:5.59pmol/L、FT4:15.52pmol/L、超敏TSH:5.94mIU/L↑；(2020/11/9)血沉检测: 红细胞沉降率:5mm/h；

特定蛋白IgG4:0.0030g/L↓；

乙肝系列: 乙肝表面抗原:阴性━COI、乙肝表面抗体:阴性━IU/L、乙肝e抗原:阴性━PEIU/ml、乙肝e抗体:阴性━COI、乙肝核心抗体:阴性━Index；

内毒素/D: 真菌D-葡聚糖检测:133.7↑；

病原系列: 丙肝抗体★:阴性━、梅毒特异性抗体:阴性━、梅毒血清反应素TRUST:阴性━、HIV抗体初筛:阴性━；

11月10日，常规生化: 血管紧张素转化酶:31.4U/L；

11日，结核感染T细胞检测:阴性；

T淋巴细胞亚群: NK:19.0、NK绝对值计数:169、CD3:77.7%、CD3绝对值计数:690、CD4:47.3%、CD4绝对值计数:420、CD8:27.8%、CD8绝对值计数:247、CD4/CD8:1.70%；

12日，痰一般细菌涂片:G＋球菌 （4+）；痰真菌涂片:未找到孢子和菌丝；痰结核涂片: 抗酸染色镜检未查见抗酸杆菌；

13日，PCT/B12/FO: 叶酸:20.10nmol/L、维生素B12:760.00pmol/L；

14日，痰真菌培养: 培养2天无酵母菌生长:菌；

16日，痰普通培养: 金黄色葡萄球菌、青霉素:耐药ug/ml、苯唑西林:敏感ug/ml、庆大霉素:敏感ug/ml、左氧沙星:耐药ug/ml、红霉素:耐药ug/ml、克林霉素:耐药ug/ml、利奈唑胺:敏感ug/ml、万古霉素:敏感ug/ml、利福平:敏感ug/ml、复方新诺明:敏感ug/ml、磷霉素:mm；

20日，尿常规无异常；粪常规+隐血无异常。

患者收入我科后，自5日到20日以来，一般情况良好，无发热，予头孢他啶、利奈唑胺抗感染治疗后，咳嗽、咳痰明显好转。

从以上检查报告结果看，患者双肺多发结节样病变的初步诊断为？（多选）

• 真菌性肺炎
• 肉芽肿性多血管炎
• 结节病
• 多源发肺癌
• 其它

根据现有检查结果，团队将如何进一步讨论患者的可能病因？还需要完善哪些检查措施？从后续补充的检查结果中，能判定病因吗？而当我们从肺结节穿刺病理得出结论后，再回顾患者长达半年余时间的病程，纷繁复杂的检查结果中，是否有线索一直被我们忽视呢？下一期我们将继续为您揭秘，《结节病样的病变、肝脏和肺肉芽肿浸润、不同程度ACE水平增高……可判定结节病吗？为何这两种情况下应评估CVID？丨疑案探密（45）》，敬请期待！

专家介绍

唐昊

上海长征医院（海军军医大学第二附属医院）呼吸与危重症医学科主任，中华医学会呼吸病学分会 9/10届青委会委员，中国医师协会呼吸医师分会青年委员，上海市医学会呼吸病学分会委员，上海市医学会呼吸病学分会哮喘学组副组长，上海市医师协会呼吸医师分会委员，上海市优秀学术带头人，上海市曙光学者，上海市浦江人才，上海市科技启明星。

方正

上海长征医院（海军军医大学第二附属医院）呼吸与危重症医学科副主任医师、副教授，上海市医学会呼吸分会委员，上海市医学会呼吸分会感染学组委员，上海市黄浦区专家组成员。从事呼吸内科工作30多年，擅长肺癌的早期诊断和综合诊治、肺部疑难和危重感染的诊治、慢阻肺和哮喘的治疗，支气管镜的介入治疗、胸膜疾病的胸腔镜诊治等。获军队科技进步二、三等奖各1项。承担国家重大专项基金1项、国家自然科学基金2项、上海市科委基金1项。发表论文30多篇，其中SCI收录8篇；主编专著1部。

宋慧慧

上海长征医院（海军军医大学第二附属医院）呼吸与危重症医学科主治医师、硕士，PCCM 2017级学员。发表科研论文4篇，其中SCI文章2篇，国内核心论文1篇，参与2项国家自然科学基金、1项国家青年科学基金，参与编写专著1本。

本文完

采写编辑：冬雪凝；排版：Jerry