近日，中国肺炎研究网（CAP-China）发起的法匹拉韦治疗重症流感的药代动力学研究成果于2020年11月24日在线发表于柳叶刀旗下转化医学杂志《EBioMedicine》。该研究由国内外中日友好医院和国家应急防控药物工程技术研究中心，联合苏大一附院、福建省福州肺科医院和解放军总医院第五医学中心共同完成。此外，法匹拉韦原研厂家富山化学、牛津大学Peter Horby和西北大学Frederick G. Hayden在提供既往研究数据和研究设计方面给予帮助。

本研究首次评价了两种不同法匹拉韦剂量1600 mg/600 mg和1800/800 mg在住院重症流感中的血药浓度变化特征。

主要发现

1、两个剂量组的血药浓度持续下降，均未达到预设的目标浓度；

2、高剂量组达到目标血药浓度的比例更高；

3、高低剂量组病毒载量下降速度无明显差异；

4、两组剂量的耐受性良好，未见明显药物相关的不良反应；

5、本结果对指导法匹拉韦治疗用于其他重症呼吸道病毒感染的剂量选择具有参考价值。  

文章链接

https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(20)30501-6/fulltext

一、研究背景

流感作为一种呼吸道传染性疾病，在全球范围内造成严重的疾病负担。新发人感染禽流感病毒和流感大流行是导致突发公共卫生事件重要原因。在神经氨酸酶抑制剂上市20年来，由于其对重症流感疗效欠佳。众多学者和研究机构聚焦新型抗病毒药物的研发。近年来，多种新型抗病毒药物研发成功并处于临床试验阶段或部分已经上市，为改善重症流感最佳临床实践提供了手段。

法匹拉韦是一种RNA聚合酶抑制剂的新型抗病毒药，具有广谱抗病毒活性，对甲、乙和丙型流感感染均显示出抗病毒活性。该药物于2014年在日本上市。然而，目前尚无研究探索法匹拉韦在重症流感的药代动力学特点（科学问题）。

二、研究方法

本研究为开放标签、剂量递增、多中心药代动力学研究。本研究采用适应性设计（adaptive design），分为两个阶段。Step 1纳入15例重症流感患者采用（第一天，负荷剂量是1600mg bid；从第二天开始，剂量调整为每天600mg bid，连用9天；肾功能不全患者无需调整剂量），并进行使用实测法匹拉韦血药浓度通过群体药代模型预估完整血药浓度。

若Step 1未达到主要研究假设，则进一步招募15例患者开展第二阶段研究：第一天，负荷剂量是1800mg bid；从第二天开始，剂量调整为每天800mg bid，连用9天；肾功能不全患者无需调整剂量）。

关键入选标准：

1、年龄＞18岁的住院流感患者；

2、甲型和乙型流感病毒PCR阳性；

3、呼吸衰竭：定义为PaO2/FiO2 ≤300 mmHg或正在接受机械通气；

关键排除标准：

1、孕妇和哺乳期女性；

2、入组前任何原因导致需要接受肾脏替代治疗的情况；

3、AST/ALT超过正常上限5倍或者Child Pugh score ≥ C。

主要终点：第2剂后法匹拉韦谷浓度超过≥20 mg/L患者的比例。

研究假设：80%的患者可以达到第2剂后所有法匹拉韦谷浓度超过≥20 mg/L。

血药浓度预测图：黄色点为实测法匹拉韦血药浓度，曲线最低点为谷浓度，最高点为峰浓度，其中红色虚线标记的黄色方块区域表示随机采集的血药浓度；通过群体药代模型模拟出整个法匹拉韦血药浓度曲线；红色线为最低有效浓度；研究假设为80%以上的患者第2剂后所有的谷浓度均超过最低有效浓度。

三、主要结果

1、低剂量组共纳入16例患者，进行中期分析后未达到预期结果；高剂量组继续纳入19例患者。

2、临床特点：

两组患者中位年龄为63.5岁，病情均较为严重，机械通气比例高达31.4%，入住ICU率为88.6%。由于两组分别在不同流感季入组，患者疾病严重程度有所差异。

3、观察血药浓度特点：

两组血药浓度均呈逐渐下降趋势（A和B），给药48小时内达到达到目标浓度比较较高（C: 10mg/L和E: 20mg/L），10天内达到目标浓度患者比例有所下降（D: 10mg/L和F: 20mg/L）。

简而言之，上图显示法匹拉韦标准剂量和高剂量在连续给药情况下血药浓度随时间逐渐下降，未达到稳态血药浓度。两组剂量均未达到预设的80%患者的谷浓度超过20mg/L的目标。

4、模拟不同剂量血药曲线：

简而言之，若要达到研究方案预设的目标，需要更大剂量。

四、局限性

1、本研究选定的20mg/L作为最低有效浓度是基于法匹拉韦治疗轻症流感在该浓度下可以获得更快的症状改善，但法匹拉韦的最低有效浓度尚不明确；

2、通过模拟估计的法匹拉韦达到预设目标的剂量是基于线性的药代动力学特点，但实际上法匹拉韦药代动力学特点可能并非线性特点，低于模拟剂量可能达到目标浓度；

3、如果法匹拉韦的药代动力学不符合一室分布模型，本研究采用稀疏采血点药代采样方式，可能导致轻度过高估计超过目标浓度的时间。

研究结论

法匹拉韦（研究中所使用剂量）在重症流感患者中的血药浓度呈逐渐下降趋势，未达到研究预设的目标。将来研究有必要评价更高剂量使用或静脉法匹拉韦的疗效和安全性。

研究意义

The two dosing regimens of favipiravir used for the treatment of uncomplicated influenza did not achieve our pre-defined pharmacokinetic endpoint in critically ill patients with influenza, likely because of accelerated metabolism. These findings have implications for studies of favipiravir in severe influenza and other RNA virus infections (especially for currently planned favipiravir trials for COVID-19). The optimization of antiviral treatment regimen is relevant not only for favipiravir but all antivirals in hospitalized patients with severe influenza. An open-label, dose-escalating pharmacokinetic study is one of the most efficient ways to identify  the appropriate dose level of antivirals in this target population.

抗病毒药物在轻症和重症流感患者中的药代动力学特点可能不尽相同，不仅法匹拉韦，其他新型抗病毒药物也需要明确在重症流感中的最佳剂量。这样开放标签、剂量递增的药代动力学研究可能是最为高效探索最佳剂量的研究方式。

* 致谢：感谢所有参与单位和研究者，诚挚感谢北京大学临床研究所对本研究监察等方面给予的支持。本研究受科技部项目资助。

作者介绍

王业明

中日友好医院，博后，呼吸与危重症医学科医师。从事呼吸道病毒感染研究。曾参与科技部H7N9应急专项、艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治等。以第一或共一作者发表SCI文章12篇。担任国际ISARIC协会委员，clinical trial杂志中文版编辑。

钟武

国家应急防控药物工程技术研究中心，主任，研究员，博士生导师。从事应急防控新药的创新、通用名药物的产业化研究近30年，先后国家科技进步一等奖1项、国家技术发明二等奖1项。在新药研究方面获得国家新药证书10项、其中1.1类新药证书2项；申请中国、美国、欧盟和日本发明专利150余项，获得专利授权80余项。多项研究成果成功进行市场转化，实现销售超过百亿。

本文完

排版：Jerry