2019年4月，上海交通大学医学院附属瑞金医院瞿介明教授等在国际权威肿瘤学杂志Cancer Research（IF 9.13）发表文章，题目为「Antagonism between HtrA3 and TGF-β1 Contributes to Metastasis in Non-small-cell Lung Cancer」。文章阐明HtrA3蛋白对非小细胞肺癌患者的复发及预后具有积极的预测价值，并发现在肿瘤发生发展的不同阶段，HtrA3与转化生长因子-β1（TGF-β1）间存在交互调控。该研究首次揭示HtrA3蛋白如何参与肺癌的侵袭转移及其发挥的重要作用。TGF-β1作为介导非小细胞肺癌转移的核心因子之一，抑制该因子的生物学活性从而延缓肿瘤进展一直是国际研究的热点和难点，本文结果提示HtrA3或可作为一个潜在突破点，为抗TGF-β相关靶向治疗提供新方法、新思路。该文章赵婧雅博士作为第一作者，瞿介明教授为通讯作者。

截图来源：http://cancerres.aacrjournals.org/

肺癌作为全球范围内发病率及死亡率较高的恶性肿瘤之一，其复发转移的潜在机制及对抗策略一直是研究领域的热点。

TGF-β1与非小细胞肺癌的侵袭转移密切相关，该因子在癌细胞成长中扮演着「墙头草」的角色。在癌细胞成长早期，TGF-β1是一种抑制剂，其可以抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡及自噬。而在晚期癌细胞中，TGF-β1则作为介导EMT的主要因子，促进癌细胞运动、侵袭、转移和肿瘤干细胞的维持等。

现阶段研究提示，抑制晚期非小细胞肺癌中TGF-β1的活性或可减缓肿瘤细胞的发展。

HtrA3蛋白最早被发现在女性妊娠过程中发挥重要作用。近些年研究显示HtrA3的表达在多种实体肿瘤中较其对应正常组织存在明显差异，提示HtrA3或参与肿瘤的发生发展，然而具体如何参与这一过程未能明确。

课题组通过比对非小细胞肺癌组织与其对应癌旁组织中HtrA3的表达情况，发现该蛋白在癌组织中明显低表达，且存在淋巴结或远处转移的患者癌组织中表达更低，可见HtrA3与非小细胞肺癌的转移相关。

我们尝试在同一组织标本中检测TGF-β1并比较它与HtrA3的相关性，结果显示在转移性患者的癌组织中，两者呈负相关性。进一步通过体外细胞和动物模型，证实高表达HtrA3可抑制TGF-β1介导的肿瘤细胞侵袭转移；反之，当高滴度外源性TGF-β1存在时，可抑制HtrA3的表达。

此外，本课题组发现高表达HtrA3对PD-1/PD-L1治疗起到一定程度的增敏作用，而这也与HtrA3抑制了TGF-β1的促癌活性相关。

上述结果证实

HtrA3和TGF-β1间存在环状交互调控——在早期肿瘤中，高表达的HtrA3让TGF-β1介导的促癌行为「刹车」，而在晚期非小细胞肺癌中，TGF-β1打破了这一「刹车」作用并抑制HtrA3的表达，从而造成肿瘤进一步恶化进展（见图1）。

【图1】HtrA3与TGF-β1在非小细胞肺癌中的交互作用模式图

* 该研究由上海市重中之重临床重点学科项目（No. 2017ZZ02014）及国家自然科学基金（No. 81802258）资助

重要研究结果

1、HtrA3与TGF-β1在非小细胞肺癌组织中的表达比较

HtrA3在正常肺组织-非转移性患者肿瘤组织-转移性患者肿瘤组织中表达递减，其中在转移性患者的肿瘤组织中，HtrA3与TGF-β1存在明显负相关，而在非转移性患者的肿瘤组织中则无负相关性。此外，高表达HtrA3者提示较低的术后复发率及较长的疾病无进展生存时间（见图2）。

【图2】HtrA3与TGF-β1在组织标本中的相关性研究

2、HtrA3抑制TGF-β1介导的侵袭转移

通过体外细胞实验和动物模型的构建，证实HtrA3可抑制TGF-β1介导的肿瘤侵袭及转移。其机制主要为HtrA3抑制了TGF-β1介导的上皮间质转化过程及下游SMAD2/3的活化。

【图3】细胞水平及动物模型中验证HtrA3抑制TGF-β1介导的侵袭转移

3、TGF-β1下调HtrA3表达

当高滴度的外源性TGF-β1存在时，HtrA3表达下调。其潜在机制为TGF-β1上调转录因子c-Jun的表达及活性，继而促进该因子结合于HtrA3的启动子区并抑制转录过程。上述结果一定程度上解释了HtrA3在晚期肿瘤组织中低表达的原因。

【图4】TGF-β1下调HtrA3及其机制

4、HtrA3高表达增敏PD-1/PD-L1治疗

通过动物模型证实，高表达HtrA3组较其对照组的PD-1/PD-L1免疫治疗疗效更优，而究其原因亦与HtrA3抑制了TGF-β1下游SMAD2/3通路有关。

【图5】HtrA3促进PD-1/PD-L1疗效

作者介绍

赵婧雅

上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科医生，博士研究生，导师瞿介明教授。主要从事肺癌复发转移及靶向治疗相关临床及基础研究，2018年获得国家自然科学基金青年基金资助。目前以第一或共一作者发表SCI数篇，累及影响因子20余分。