编前语

老年女性反复咳嗽、咯痰半年有余，近期加重伴气紧，双肺斑片实变，多次抗感染无效，恶性肿瘤？特殊感染？其他？

此例患者入院后，经治医生并未盲目调整抗菌药物，而是积极明确病理学证据，通过全身筛查、进一步活检明确诊断、观察治疗反应来逐层深入，最终拨云见日……为何说修正诊断是预料之外、情理之中？过程中，纤支镜活检未提示明确性诊断，我们由此要注意什么？直播间讨论区纷纷评论「值得继续追踪随访」又是为啥？

患者，女，70岁，入院日期：2018-01-26

主诉 

反复咳嗽、咯痰6-月，加重伴气紧1月。

病史 

6月前患者无明显诱因出现咳嗽、咯痰，痰为黄白色粘痰，不伴发热，无痰中带血，无胸闷、胸痛，活动后偶感心累、气紧，无双下肢水肿，无头痛、腹泻等不适。于当地医院检查发现「双肺多发斑片结节影」，住院抗感染治疗后自觉咳嗽咳痰症状有好转，但出院后仍有反复，均在当地诊所抗感染治疗后好转，未进一步检查。1月前咳嗽咳痰症状明显加重伴气紧，活动后明显，遂至当地医院行胸部CT检查提示：右肺上叶、中叶、两肺下叶多发病灶，支气管镜检查报告提示「支气管炎性改变」。先后给予「哌拉西林他唑巴坦、莫西沙星」抗感染及对症支持治疗后症状改善不明显，于急诊进一步诊治，予以「莫西沙星」抗感染，复查胸部CT提示双肺病灶无明显改善，为求进一步治疗就诊于我科。

患病以来，患者精神、食欲、睡眠可，大小便正常，体重无明显变化。

既往史 

有「心动过缓」病史15+年，无胸闷、心悸、晕厥发作，亦未进一步检查。

个人史 

长期居于新疆乌鲁木齐，无职业性有毒有害及放射性物质接触史。饮酒10+年，平均100g/天，现已戒酒10+年。否认吸烟史。

家族史 

父亲既往诊断「哮喘」，已故，死因不详；母亲已故，死因不详。

入院查体 

T：36.6℃，P：60次/分，R：18次/分，BP：123/78mmHg。身高：158cm，体重：58kg。神志清楚，无病容，皮肤巩膜无黄染，全身浅表淋巴结未扪及肿大。颈静脉正常。心界不大，心律齐，各瓣膜区未闻及杂音。胸廓未见异常，双肺叩诊呈过清音，双肺呼吸音清，闻及少许湿啰音。腹部查体无特殊。双下肢无水肿。

急诊辅助检查 

血常规：血红蛋白126g/l，血小板182x10^9/L，白细胞10.47x10^9/L，中性粒比例85.8%。

生化：肝功无明显异常，白蛋白31.5g/l，肌酐34umol/l。

血沉：51mm/h，CRP50mg/l，PCT0.37ng/ml。

急诊胸部增强CT（2018年1月26日）提示：右肺及左下肺见斑片、条索、多发小结节及片状实变影，以实变影为主，局部与右侧肺门分界欠清，右肺小叶间隔增厚。

外院抗感染治疗10天后复查胸部CT（2017-8-7及2017-8-17）

2017-12-13 胸部CT

2018-1-26 胸部CT

分析病例特点

1、老年女性；2、起病急，病程长；3、主要表现为咳嗽、咯痰，伴活动后偶感心累、气紧。上述症状反复发作并逐渐加重，经抗感染治疗效果不佳。白细胞总数、中性粒比例及PCT均升高。4、胸部CT检查提示：多发斑片实变病灶，伴小结节影及小叶间隔增厚；外院支气管镜检查报告提示「支气管炎性改变」。

入院诊断

双肺斑片实变性质待查：感染？肿瘤？其他？

诊治思路

老年女性，双肺斑片实变影像，抗感染无效，需要从以下方面考虑诊断：首先，老年女性，多次抗感染无效，CT提示靠近肺门实变，结合影像学表现，需考虑恶性肿瘤及特殊感染可能，胸部CT提示双肺门实变，支气管血管束增厚，小叶间隔改变，影像学表现需排除淋巴瘤、结节病等。

入院辅助检查 

血常规：血红蛋白128g/l，血小板210x10^9/L，白细胞6.52x10^9/L，中性粒比例75.2%

生化：肝肾功无明显异常，LDH 278IU/L

血沉：37mm/h，CRP18mg/l，PCT0.08ng/ml

小便常规：白细胞19/HP，红细胞 1 /HP

大便常规、凝血功能、心肌标志物及BNP无明显异常

甲状腺功能：FT3 3.57 pmol/L↓，余无异常肿瘤标志物：CA- 125 52.22 U/ml↑，CYFRA21-1 3.23 ng/ml↑， CEA 、NSE、CA-199未见异常

痰涂片及培养未见明显异常

G、GM试验阴性

TB-IGRA阳性，TB-IGRA(T-N）28.12pg/ml；两次痰TB-DNA阴性

ANA +1:320均质型，其他免疫指标未见异常

ANCA、抗GBM抗体阴性

 纤支镜 

左下叶支气管黏膜肿胀、增厚，管腔变窄，右侧各级支气管黏膜肿胀明显，各段支气管管腔变窄，取右肺上叶后段活检病理诊断：肺组织重度慢性炎症伴片状坏死，抗酸染色（-），qPCR检测未查见结核杆菌DNA片段。

患者纤支镜提示支气管粘膜肿胀，活检病理肺组织重度慢性炎症伴片状坏死，抗酸染色（-），qPCR检测未查见结核杆菌DNA片段。患者病理无明确性诊断，下一步如何处理？再次行病理活检，EBUS？经皮肺活检？结合患者可疑肿瘤诊断，可考虑行全身筛查。

腹部增强CT

双肾多发片团状稍低密度影，轻中度强化，性质？肿瘤性病变不能除外。肝左内叶小囊肿，肝胃韧带及腹膜后大血管旁淋巴结显示，腹主动脉及分支壁散在钙化并少许附壁血栓形成。

肾穿刺病理

目前肾小球病变轻微伴局灶球性硬化，考虑为小管间质性肾炎，考虑IgG4相关性疾病，待行免疫组化染色。免疫组化染色：间质浸润浆细胞呈Kappa（部分细胞+），Lambda（部分细胞+），IgG4（阳性细胞约15个/HPF），可符合IgG4相关性疾病，请结合临床情况。

免疫

免疫球蛋白G 16.20 g/L↑，免疫球蛋白M 375.00 mg/L↓，IGA 、IGE 未见异常。C3 0.3710 g/L↓，C4 ＜0.0167 g/L↓；

血免疫球蛋白G4亚型 8.810 g/L↑；

血清蛋白电泳提示：γ-球蛋白 23.90 %↑，白蛋白 52.30 %↓；

免疫固定电泳定性阴性。

纤支镜TBLB标本加做染色

IgG4阳性细胞<40个/HPF，因病变组织取材局限，标记结果请结合临床。

可能引起IgG4增高的疾病：哮喘、Castleman’s病、天疱疮、EGPA、过敏性皮炎、血液系统肿瘤等

IgG4-RD的诊断

IgG4-RD的诊断需要特征性的病理表现和免疫组化结果，2012年国际病理学界制定的共识中病理学特征为：1、大量淋巴浆细胞浸润；2、纤维化，尤其是席纹状纤维化更具特征性；3、闭塞性静脉炎。组织IgG4阳性细胞计数以及其与IgG阳性细胞的比值是仅次于组织病理学表现的重要指标。对多数器官来说，通常需要大于30～50个IgG4阳性细胞才能做出诊断；对肾脏而言，大于10个IgG4阳性细胞就可诊断。不能单纯根据血清IgG4水平升高进行诊断。

诊断总结

患者多个器官（肺、肾）肿大或肿块形成，低补体血症，血清IgG4水平>135mg/dL，肾脏提示淋巴浆细胞浸润及纤维化，免疫组化提示肾、肺IgG4+阳性细胞浸润，虽然肺部病理IgG4+阳性细胞，但从一元论讲，患者可考虑诊断IgG4-RD。

其他器官筛选

头颈部MRI：未发现明显异常。全身浅表淋巴结彩超：未发现淋巴结增大。

修正诊断

IgG4相关性疾病（肾脏、肺受累）

明确诊断后，予以明确诊断后强的松 40mg qd×2月，逐渐减量至5mg维持（目前）及预防骨质疏松等处理。

2018-1-26：

2018-3-27：

2018-7-8：

总结发言

王茂筠副教授

这个病例的诊断可以用八个字形容：预料之外、情理之中。结合患者外院多次抗感染治疗无效，入院后没有一味调整抗感染药物，而是积极明确病理学证据，虽然纤支镜活检未提示明确性诊断，但通过全身筛查，发现病人肾脏低密度影，进一步活检从而明确诊断，虽然严格按照诊断标准患者IgG4相关性疾病还不是百分之百确定，但治疗反应进一步确定诊断。

刘丹副教授

患者纤支镜活检未能明确诊断，也提醒我们注意TBLB小活检的假阴性，需结合临床，必要时可考虑重复活检或者其他活检方法（EBUS或者经皮肺穿刺等）。另外，对于多系统疾病，必要时可以考虑MDT明确诊断及制定治疗方法。

王刚教授

肺就是我们人体的一面镜子，很多时候能是全身疾病的一种反应，此例患者从肺到肾，主管医师考虑肿瘤筛查，意料之外的发现。另外，此例患者诊断的关键转折点是肾脏组织发现淋巴细胞及浆细胞浸润，进而进行相关辅助检查，充分显示了病理科医师的重要性，由于IgG4临床机制不明，诊断无特异性，需警惕是某种疾病发展的某个阶段表现，需要长期随访来评估。

罗凤鸣教授

此例患者反复抗感染治疗效果不佳，入院后积极去明确诊断，可能早期合并感染可能，但治疗后病灶未吸收，进而去明确其他疾病可能。随着对IgG4相关性疾病的认识逐渐加深，我们也发现其肺部表现具有多样性，部分病人表现类似肿瘤，还有些患者可能出现游走性病变，需要我们在临床中不断总结。另外，由于IgG4-RD容易出现复发，需要我们密切随访，必要时MDT制定治疗方案。

冯玉麟教授

主要从两个方面总结我们青年医师如何培养临床思路，首先我们需要能提出患者主要问题，该患者抗感染治疗无效的双肺病变，前期的治疗决定了此次住院的主要目标是明确诊断，而肺部病变提示淋巴细胞浸润为主，让我们想到肺部淋巴细胞相关的疾病，从而提出了临床问题，带着问题积极去搜索全身状况，必要时多器官或者反复活检，从而明确了诊断。其次在临床中如何去缩小鉴别诊断，也需要我们抓住疾病主要问题，一一排查，才能减少误诊漏诊。

作者介绍

王茂筠

四川大学华西医院呼吸与危重症医学（PCCM）专科医师培训项目负责人，四川大学华西医院呼吸病学博士，副教授，中华医学会呼吸病学分会睡眠学组委员，中国医师协会呼吸医师分会睡眠障碍工作组委员 等。

唐永江

四川大学华西医院PCCM三年级学员，讲师，四川大学华西临床医学院本科毕业，香港中文大学博士，美国康奈尔大学访问学者，2013年至今工作于四川大学华西医院，先后担任住院医师、住院总医师及主治医师。

特别鸣谢

阿斯利康（中国）对本季PCCM疑难病例讨论直播的支持