编前语

糖尿病合并肺部感染平均死亡率为41%，糖尿病合并MRSA对抗生素的耐药率更高。为什么肺部感染是糖尿病最常见的并发症及致死原因？为什么糖尿病病人经常发生金黄色葡萄球菌和肺炎克雷伯菌感染的问题？MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）为什么在肺部感染的发生率最高？糖尿病及血糖的控制与肺炎相关的住院率有关系吗？

临床上我们经常碰到糖尿病合并感染，MRSA是呼吸道感染中常见的病原体，今天谈到比较常见的「糖尿病合并MRSA肺炎」的流行病学现状和临床诊治现状，还有许多相关的最新研究数据值得我们关注及探索……

内容来自上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重医学科周敏教授在同济大学附属东方医院举办的第二届「呼吸系统疑难、少见病临床诊治浦江论坛」的演讲。

为什么要关注糖尿病合并肺部感染？

> 我国糖尿病患病率已达11.6%，肺部感染是最常见并发症及致死原因之一

上海交通大学医学院附属瑞金医院（以下简称为瑞金医院）的宁光院士牵头的流行病学调查研究显示，我国糖尿病患病率已经高达11.6%。

实际上，糖尿病本身并不可怕，在临床诊治过程中，糖尿病的并发症往往是导致死亡的原因之一。感染是糖尿病最常见的并发症，比如皮肤软组织感染、泌尿系统感染等，而肺部感染是最常见的并发症及致死原因之一。所以这是一个非常值得临床医生，包括内分泌专家去关注的问题。

> 肺部感染是全球首位感染致死因素，糖尿病使肺部感染致死率增加2~10倍

WHO 2015：全球十大致死因素

2015年WHO公布的全球十大致死因素中，肺部感染占第3位，糖尿病占第6位。肺部感染是全球首位感染致死因素。这两种高发、高死亡率的疾病重叠在一起，可想而知，能使糖尿病患者的死亡风险显著增加。

糖尿病合并CAP长期生存率

临床研究显示，糖尿病合并CAP的患者长期生存率显著低于非糖尿病患者。所以这也是临床上很值得关注的问题。

注：糖尿病团队证实糖尿病患病率，肺部感染是糖尿病主要致死原因和患病率增加，糖尿病是肺部感染致死最主要原因。

而且早在2005年IDSA指南中，就把糖尿病作为感染HAP/VAP的高危因素去关注了。

> 目前我国糖尿病合并肺部感染现状：缺乏大样本研究的基本数据

因为在申报课题时需要检索一些文献，缺乏大样本研究的基本数据，我们看到的都是一些小样本病例的总结，在这些总结中的统计学研究数据的变化空间非常大，但是我们从中看到这样一个趋势：糖尿病患者细菌感染的风险比正常人群高2~5倍，结核感染的风险比正常人群高2~8倍，真菌感染的风险比正常人群高3~5倍。

因此我们课题从流行病学、糖尿病合并细菌感染、糖尿病合并结核感染、糖尿病合并真菌感染以及糖尿病合并肺部感染早期诊治优化策略的推广等方面展开研究。

本团队研究初步数据：糖尿病合并肺部感染早期诊断率低、但患病率高、死亡率高

2012-2016年瑞金医院因糖尿病合并感染581例住院患者的分析

针对我国的流行病学现状，对2012~2016年瑞金医院因糖尿病合并感染581例住院患者进行分析，其中糖尿病合并肺部感染占所有感染50%，由于住院病人病情都比较严重，所以糖尿病合并肺部感染平均死亡率为41%，而且糖尿病合并重症肺炎的死亡率高达64%，糖尿病合并其他感染的死亡率仅有10%。

因此要针对我国现状

拟解决的关键科学问题

临床上糖尿病合并肺部感染的现状十分严峻，一方面我国缺失基本流行病学数据，另一方面早期诊断率比较低，因为有些病人的症状可能比较隐匿，而且早期病原学诊断水平低，临床上感觉最大的难题是经常「找不到病原学」，还有特殊病原体的问题，尤其像结核、真菌的一些耐药问题，治疗都需要优化。

针对以上四个问题，我们要逐渐建立糖尿病合并肺部感染大型队列研究数据库、建立糖尿病合并肺部感染早期筛查体系、制定早期诊治路径、开发适宜病原体检测技术、优化糖尿病合并耐药细菌、肺结核和真菌治疗体系。

《糖尿病合并肺部感染规范化诊治适宜技术研究》初步研究成果

基于这样，我们团队申报了2017年的一个科技部的项目，也拿到了这个项目的支持，项目为期4年，今天汇报的内容只是我们开展的一些初步的工作。

> 本团队回顾性研究发现：入院时血糖增高的这组病人中肺炎克雷伯菌的感染率最高

这是我们不久前完成的一篇文章的开头，首先回顾了瑞金医院2167例菌阳患者的数据，发现在瑞金医院的菌阳标本中，肠杆菌、金黄色葡萄球菌（以下简称为金葡菌）、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和嗜麦芽窄食单胞菌是最常见的病原体。

在这个过程中，我们把病人分成了正常组、基础没有糖尿病入院时检测到血糖增高、糖尿病病人这三组，发现在入院时血糖增高的这组病人中肺炎克雷伯菌（以下简称为肺克）以及MRSA的分离率最高。

这个内容在流行病学调查研究中也得到验证↓

我们在宝山社区医院做了一个流调，现在已经完成了4000例病人，其中800例病人的病原学检测，就是完全没有肺部感染状态去做咽拭子培养，发现糖尿病病人咽部的金葡菌和肺克的定植率还是非常高的，这也就是为什么糖尿病病人经常发生金葡菌和肺克感染的原因。

而且在临床上还碰到很有意思的情况，在我们分析的临床数据中，糖尿病合并肺克的病人对碳青霉烯这种药物的耐药性情况反而低于非糖尿病合并肺克的病人，就是他的敏感性反而好，而非糖尿病合并肺克的病人的耐药性反而更加严峻，为什么？我们和一些微生物学专家沟通了这个问题，由于糖尿病病人本身在数据调查中显示肺克定植的比较多，在肺克定植中，往往做了药敏试验是敏感的，这种病人通常在社区发病，所以感染的还是这种定植菌。而非糖尿病病人感染肺克往往是HAP，在这种环境下通常感染的是耐药的病原体。这也是临床上非常有意思的情况，当然还有一些从血糖的角度去解释它的问题，其中有很多机制非常值得我们去探讨。

下面是一些有关金黄色葡萄球菌的流行病学数据

> 2017 CHINET主要临床分离菌种金葡菌第4位：

> 呼吸道标本是主要的病原学来源：

> 在呼吸道菌阳标本中呈现阴盛阳衰，但是金葡菌在呼吸道标本的分离率是阳性菌是第1位：

76333株呼吸道标本分离菌主要菌种分布（%）

> 2017年金葡菌MRSA菌株检出率居高不下：

医院

MRSA在肺部感染中最常见，金黄色葡萄球菌是肺炎前五位致病菌之一

全球多个耐药监测研究，其中金葡菌地位不容忽视，MRSA比例高。我们来看这篇关于MRSA流行病学的多中心、前瞻性调查研究，收集国内5家医院共682例患者的病原学资料，其中88例确诊为MRSA感染，按不同感染类型进行分类发现，肺部感染占MRSA感染性疾病的70.45%，是最常见的感染类型。

MRSA在不同感染类型中均常见，特别是一些糖尿病病人，我们收治过不少这样的病人，他们软组织感染后入血后血流感染、继而导致肺部感染收入呼吸科。再仔细查体发现，病人其实存在软组织感染入血。临床中我们可以看到MRSA可以在全身各个系统感染，但是在肺部感染是最常见的。

MRSA肺部感染在X线片和CT中的表现形式

下面来看看本课题组关于MRSA的研究

这是我们一位在职研究生写的一篇文章，主要研究上海不同级别医院的MRSA的基因型及其耐药性情况。

MRSA致病力强，死亡率高，易引起脓毒症和感染性休克。

这是MRSA肺炎科室分布情况：

从危险因素分析，不同级别医院MRSA肺炎的危险因素不同。二级医院和三级医院有很多共性的问题，比如患者有吸烟史、慢阻肺病史、机械通气史、入住ICU史、手术史等。但是二、三级医院又不同，这可能与二、三级医院收治不同的病种有关，像瑞金医院往往都是病重的病人，有手术史或者住ICU的病人容易MRSA感染，而二级医院最常见的是慢阻肺（COPD）病人。

还发现不同基因型耐药率不同：

MRSA 肺炎的危险因素有哪些？

MRSA肺炎有很多危险因素，一方面是宿主因素，一方面是医疗保健相关因素。

对于宿主因素来说，有MRSA定植，就像我们在流调已经发现这种情况，糖尿病病人在平时没有感染的状态下都会有MRSA定植，还有高龄、慢性开放性伤口（褥疮/压力性溃疡）等。

另外在临床我们还需要关注一个问题，那就是重症病毒性肺炎后继发细菌感染，国外一篇报道发现，重症病毒性肺炎死亡的病例中，最后经过尸检鉴定，80%、90%的病人都合并了细菌或者真菌感染，而其中MRSA是最常见的病毒感染后继发细菌感染的情况，所以我们要特别关注，包括糖尿病、慢阻肺、恶性肿瘤、静脉吸毒等也是MRSA感染的高危因素。

有关医疗保健相关因素大家非常熟知，比如VAP发生前的机械通气时间、手术操作、肠道喂养、长期使用激素的病人等。

糖尿病是MRSA感染重要危险因素之一

从临床研究显示，MRSA感染的危险因素有很多，比如是否在社区发病、有没有使用过抗生素、有没有糖尿病、有没有神经因素和年龄问题等，其中糖尿病是MRSA感染重要危险因素之一。

G+球菌是糖尿病合并感染患者的重要致病菌

这是来自2006~2008年的80例糖尿病合并感染患者为观察组，160例糖尿病无感染患者为对照组，分析糖尿病患者合并感染的特点的一项回顾性研究，发现糖尿病合并医院感染患者中G+菌比例相对较高，其中有金葡菌（最常见）、腐生葡萄球菌腐生亚种、表皮葡萄球菌。

一项有关肺炎住院危险因素的研究——发现糖尿病、血糖控制不佳增加住院风险

在临床上会碰到不同的糖尿病病人类型——I型糖尿病和II型糖尿病。从研究中发现，I型糖尿病患者住院风险高于II型糖尿病，而且糖尿病10年以上病程增加肺炎相关的住院率。

另外还有有关糖化血红蛋白的研究，就血糖控制情况和病人引起糖尿病感染的相关性的队列研究。

发现II型糖尿病感染细菌、真菌或酵母样菌感染风险更高。II型糖尿病病人其实除了单纯疱疹病毒感染的风险不比非糖尿病病人高以外，很多其他的感染都是高于非糖尿病病人，尤其是肺炎、支气管炎、皮肤软组织感染、尿路感染、妇科感染等，但是发现，糖尿病病人上呼吸道感染的几率（比如流感）反而比非糖尿病病人低。这一点我当时非常感兴趣，最近让一个八年制的博士生在总结这方面的文章，我们已经看到趋势了，我本来以为临床上的重症肺炎病人往往有糖尿病这种基础疾病，就感觉重症流感病毒性肺炎往往是糖尿病病人高发，结果，从我们目前的临床资料分析，发现糖尿病病人患有重症流感病毒性肺炎的反而比非糖尿病病人少，这也是非常有意思的情况，具体机制还不清楚？其实这篇文章也是这样报道的，糖尿病病人流感样上呼吸道感染的发生率低，但是支气管炎、肺炎的发生风险是高于非糖尿病病人的。

这是我们团队关于糖尿病合并MRSA的分析，发现糖尿病合并MRSA风险更高，病情更重，有创呼吸机比例更高，死亡率更高。

而且，多因素分析发现，糖尿病是医院获得性肺炎患者死亡的独立危险因素。

糖尿病患者和非糖尿病患者的MRSA混合感染有什么不同？

我们研究发现糖尿病病人感染的时候经常是混合性感染，而不是单纯的病原体感染，我们发现病人的MRSA感染中，糖尿病组患者更易混合鲍曼不动杆菌感染，而非糖尿病组患者更易合并肺炎克雷伯菌感染更常见。当然也可能与只是我们医院的数据分析，不是多中心研究以及数据量少有关。

混合其他细菌感染方面数据

临床数据显示：糖尿病合并MRSA对抗生素的耐药率更高

糖化血红的水平与预后显著有关

我们把糖化血红蛋白进行了一个分层分析，发现近期糖化血红蛋白越高，糖尿病患者感染MRSA的风险越高，混和其他细菌感染的风险也增加，肺炎严重程度评分也更高，死亡率也逐步增加。

最后简述一个有关NLRP3炎性小体的基础研究

这个研究认为金葡菌释放一个α毒素（即AT）可以影响我们的线粒体，激活NLRP3炎性小体，从而逃避了巨噬细胞的杀灭作用。

NLRP3炎性小体是固有免疫非常重要的因子，很多病原体感染后会激活这样的炎性小体，影响下游的一系列的炎症反应。

1、作为固有免疫的重要组分在机体免疫反应和疾病发生过程中具有重要作用，各种炎症性反应的核心

2、可被多种类型的病原体或危险信号所激活，NLRP3炎症小体在多种疾病过程中都发挥了关键作用

3、家族性周期性自身炎症反应，到2型糖尿病、阿尔兹海默症和动脉粥样硬化症等

这篇文献报道显示，葡萄球菌释放AT，可以激活炎性小体，保护这个细菌免受巨噬细胞的杀伤；细菌感染线粒体反应性增加，参与固有免疫清除病原体的过程；NLRP3激活后导致防御受损，巨噬细胞NLRP3激活导致线粒体与内化的葡萄球菌隔离；葡萄球菌通过AT对线粒体的影响逃逸了巨噬细胞对它的清除；抑制炎性小体或中和AT可以有助于增加巨噬细胞的抗感染能力。这确实是从分子生物学机制或者固有免疫信号通路中发现，都有所依据。

由于这个课题在做感染方面的研究，我发现其实有很多的临床现象都非常有意思、值得我们去探讨。由于我们现在只是做了一些初步工作，也请大家多提建议。

参考文献 

[1]徐瑜，毕宇芳等.Prevalence and control of diabetes in Chinese adults. JAMA 2013

[2]Koskela HO, et al. BMJ Open.2014 Aug 21;4(8):e005715.

[3] Chawla R. Am J Infect Control. May 2008;36(4 Suppl):S93-100.

[4] 陈萍, 兀威 .中国实用内科杂志. 2004

[5]吴海霞. 医师进修杂志. 2002等

[6]Deng LJ,et al.Chin Med J (Engl). 2013;126(19)3745-9.

[7]Woods C, Colice G.Expert Rev Respir Med. 2014 Jul 171-11.

[8]Elisabeth Meyer, Frank Schwab, Petra Gastmeier. Eur J Med Res. 2010; 15(12): 514–524.

[9] 王仁，万欢英，周敏。上海不同级别医院下呼吸道MRSA基因型及耐药性研究，中华结核和呼吸杂志，2016（39）：286-290.

[10] Clin Microbiol Infect. 2014 Apr;20 Suppl 4:3-18.

[11] Clin Microbiol Infect. 2014 Apr;20 Suppl 4:19-36.

[12] PLoS One. 2014 Feb 26;9(2):e89579.

[13] BMC Infectious Diseases 2011, 11:303

[14] PLoS ONE.2013; 8(11): e79716

[15] 黄锦林.中华医院感染学杂志.2012;20(23):3687-3688.

[16]Sevinc C, Sahbaz S, Uysal U, et al. [Microbiologic spectrum and prognostic factors of hospital-acquired pneumonia cases]. Tuberk Toraks. 2007;55(2):153-159.

[17]中国慢性病及其危险因素监测报告，2011

专家介绍

周敏

主任医师，博导，瑞金医院呼吸与危重症医学科副主任，中华医学会 呼吸病分会青年委员及慢阻肺学组委员，中国医师协会呼吸分会慢阻肺委员会委员、政策委员会副主委；上海医学会呼吸病分会委员和肺功能学组副组长等。

来源｜同济大学附属东方医院举办的第二届「呼吸系统疑难、少见病临床诊治浦江论坛」