背景：3月7日国家药监局发布《关于修订含头孢哌酮药品说明书的公告》（2019年 第13号），要求各生产企业对含头孢哌酮药品说明书【不良反应】、【禁忌】、【药物相互作用】项目进行修订，增加有关凝血障碍及出血风险的警告。

头孢哌酮影响凝血的主要机制有哪些？

低凝血酶原血症是住院患者中相对少见的事件，已有研究报道头孢哌酮可引起的维生素K依赖性凝血因子缺乏。

 主要机制 

① 头孢哌酮含有N-甲基硫代四氮唑（NMTT）侧链，可抑制维生素K依赖性凝血因子羧基化，NMTT基团在体内代谢也会消耗维生素K。

② NMTT基团可引起肝脏谷胱甘肽氧化还原状态的改变，导致氧化型谷胱甘肽的剂量相关性增加，其负责抑制体内维生素K环氧化物微粒体活性。

③ 头孢哌酮结构的7位C原子取代基中有COOH基团，可能具有抗血小板聚集的作用。

④ 头孢哌酮主要经过胆汁排泄，在胆汁中的浓度较高，可抑制肠道菌群，包括肠道内合成维生素K的正常菌群，导致维生素K合成减少或维生素K依赖性凝血因子合成障碍，发生凝血功能异常或出血事件。除头孢哌酮外，同样具有NMTT基团的头孢菌素还有头孢孟多、头孢美唑等，在临床使用时也需要关注对凝血的影响。

1999年一项回顾性队列研究报道了使用头孢哌酮与低凝血酶原血症和出血风险增加的相关性：接受头孢哌酮治疗时，12.3%的患者凝血酶原时间延长了至少5s，且有剂量相关性，而接受头孢唑肟、头孢噻肟、头孢他啶治疗的患者出现相关问题的比例只有5.8％。对比其他头孢菌素，大剂量的头孢哌酮与出血风险增加有关。该研究还指出，在头孢菌素治疗之前或期间预防性给予维生素K没有明显的保护作用。

临床案例

案例1 

一名87岁的老年女性在接受头孢哌酮舒巴坦4.5g q12h治疗肺部感染7天后，出现左下腹疼痛，伴有皮下肿块，并吐出咖啡色液体，提示有腹壁血肿和上消化道出血。凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）明显延长。停用头孢哌酮钠舒巴坦钠并接受维生素K1治疗3天后凝血功能改善、血肿消失。药物不良反应Naranjo评估得分为6分（「极有可能」）。

案例2 

一名83岁的老年男性患者，因重症肺炎使用头孢哌酮舒巴坦治疗，治疗第3天凝血指标在正常范围内，后由于感染控制不佳联合多西环素治疗。联合用药后凝血功能检查发现PT和APPT逐渐升高，在第10天达到危急值，停用多西环素后指标恢复正常。

头孢哌酮的血浆蛋白结合率为70%～90%，多西环素的血浆蛋白结合率可达80～93%，两者均为高蛋白结合率药物，循环中药物与血浆蛋白结合的多少，对药效及药物不良反应有重要影响。药物如与血浆蛋白结合减少，则可增加游离的药物浓度，使药效增强，以致产生甲型不良反应（量变型异常）。本例中多西环素可竞争性结合血浆蛋白，使头孢哌酮游离药物浓度增加，药物不良反应风险增加，从而造成凝血功能异常。

案例3 

一名79岁的女性因严重的右上腹部疼痛入院，伴发热、寒战和轻度黄疸，胆红素及转氨酶升高，腹部超声检查发现胆囊少量胆结石，予头孢哌酮舒巴坦1g q12h治疗。2天后行内镜逆行胰胆管造影术（ERCP）去除结石。初始PT 14.6s，INR 1.1，APPT 31.9s。治疗第7天PT 65.2s，INR 4.99，APTT 54.7s，无明显出血。停用头孢哌酮舒巴坦，并予维生素K 10mg每日两次和新鲜冰冻血浆纠正凝血功能障碍。

头孢哌酮舒巴坦在体内几乎不被代谢，84%的舒巴坦及25%的头孢哌酮经肾脏排泄，其余的头孢哌酮大部分随胆汁排泄，尚无证据表明头孢哌酮和舒巴坦存在药动学相互作用。由于头孢哌酮主要经胆汁排泄，当患者有肝脏疾病和/或胆道梗阻时，头孢哌酮的血清半衰期延长且由尿中排出的药量会增加。本例患者存在肝功能异常同时伴胆总管结石，头孢哌酮的清除受损、半衰期延长，药物不良反应增加，因此出现凝血功能障碍。

头孢哌酮的安全用药建议

低凝血酶原血症是头孢哌酮相对特殊的不良反应。在临床治疗时，需注意患者是否存在相关风险，如营养状况不佳、吸收不良状态、酒精依赖、接受长期肠内或肠外营养的患者更容易发生头孢哌酮诱导的维生素K缺乏症。

此外，凝血功能异常、肝功能异常、胆道梗阻、同时使用抗凝药、与血浆蛋白竞争药物联用均是头孢哌酮引起凝血异常的危险因素。

临床上使用头孢哌酮过程中出现凝血功能障碍时，应当考虑停药或调整用药，必要时加用维生素K进行纠正。目前缺乏预防性使用维生素K防止凝血异常等不良反应的证据，预防性使用可能掩盖病情，且维生素K有潜在严重过敏风险。建议临床医生在使用头孢哌酮时务必评估患者的出血风险，对于风险较高的患者应当避免使用，必须使用时需严密监测凝血功能，保证患者的用药安全。

附

含头孢哌酮药品说明书修订要求

一、【不良反应】项下增加以下内容：

血小板减少、低凝血酶原血症、凝血障碍、出血。

二、【注意事项】项下开头部分加入有关血凝障碍及出血的风险的警告项，具体内容如下：

警告：已有Χ（药品名称）有关的严重出血包括致死情况的报告。需监测出血、血小板减少和凝血障碍迹象。如果有不明原因的持续性出血，应立即停药。

少数患者使用本品治疗后出现了导致凝血障碍的维生素K缺乏，其机制很可能与合成维生素的肠道菌群受到抑制有关，包括营养不良、吸收不良（如肺囊性纤维化患者）、酒精中毒患者和长期静脉输注高营养制剂在内的患者存在上述危险。有低凝血酶原血症（伴随出血或无出血）的报告。维生素K缺乏会引起出血倾向。应监测上述这些患者以及接受抗凝血药治疗患者的凝血酶原时间，需要时应另外补充维生素K。

出血的独立风险因素可能包括有临床意义出血风险增加的损伤或病症，例如近期发生过脑梗塞（缺血性或出血性）；近期有出血的活动性消化性溃疡；自发性或获得性止血平衡受损的患者；伴随凝血障碍和临床相关出血风险的肝脏疾病；系统性合并使用已知影响止血的药物治疗。

三、【药物相互作用】增加以下内容

本品与能产生低凝血酶原血症、血小板减少或胃肠道出血的药物同时应用时，要考虑这些药物对凝血功能以及出血危险性增加的影响。

参考文献 

[1] Strom BL etal. Risk of bleeding and hypoprothrombinaemia associated with NMTT side chain antibiotics: using cefoperazone as a test case. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 1999 Mar;8(2):81-94.1. 

[2] Zhu XQ, etal. Elevated PT, APPT and PT/INR possibly associated with doxycycline and cefoperazone co-administration: A case report. J Clin Pharm Ther. 2018 Feb;43(1):141-144.

[3] Cai Z, etal. Cefoperazone/Sulbactam-Induced Abdominal Wall Hematoma and Upper Gastrointestinal Bleeding: A Case Report and Review of the Literature. Drug Saf Case Rep. 2016 Dec;3(1):2.

[4] Hakan Alagozlu. Severe INR Elevation in a Patient with Choledocholithiasis Receiving Cefoperazone. Clinical Drug Investigation.August 2006, Volume 26, Issue 8, pp 481–484.

作者介绍

孔旭东

主管药师。毕业于北京大学医学部，临床药学专业硕士学位。2009年进入中日医院药学部工作。2010～2017年任血液科临床药师，2017年至今任呼吸与危重症医学科抗感染临床药师，同时担任中日医院药事会秘书，抗菌药物管理小组秘书等工作。

胡琴

抗感染方向临床药师。毕业于北京大学医学部，获临床药学专业硕士学位。2016年进入中南大学湘雅医院药学部工作至今，2017年借调至国家卫生健康委医管中心工作，参加2017年全国抗菌药物临床合理应用督导，2018年于中日友好医院药学部进修学习。