编前语

80后男性胸闷憋气、活动后加重，CT提示双肺间质性改变，初步诊断为间质性肺炎，但临床多项辅助检查均未能明确间质性肺炎的病因及分型。在诊治陷入僵局时，同在一所医院住在血液科的患者儿子引起了医生们的注意，为什么医生会悄悄的问患者母亲：儿子是亲生的吗？这位患者的诊治为何从儿子的身上找到了突破口？这位80后患者到底得了什么病？

内容来自同济大学附属东方医院举办的第二届「呼吸系统疑难、少见病临床诊治浦江论坛」，现场病例分析可戳文末视频观看。

病例回顾

患者，男性，33岁，入院日期：2014-02-20，主诉：查体发现双肺阴影半年，活动后胸闷憋气3月。

现病史 

患者半年前查体行肺CT检查示：双肺慢性炎症，部分呈肺间质纤维化，于当地医院住院治疗，给予应用「左氧氟沙星、头孢西丁」抗感染及「氢化泼尼松（10mg/日）」12天，复查肺CT示肺部阴影较前无明显吸收，出院后未规律治疗。3月前感胸闷憋气，活动后加重，无胸痛，无喘鸣，咳嗽咳痰少，无发热、盗汗，无口干眼干，无关节疼痛等不适，为进一步诊治收入院。

既往史 

无高血压、糖尿病史，「汗疱疹」病史多年（未正规诊治），无药物过敏史。

个人史 

从事电工工作，曾有建筑工地工作史3年；吸烟史7年，35支/天，10年前已戒；少量饮酒，无特殊药物服用史。

家族史 

父亲健在，母亲患有「哮喘」，1姐2妹均体健，否认家族遗传病史。

 查体 

T：36.8℃，P：94次/分，R：20次/分，BP：115/70mmHg

青年男性，神志清，全身皮肤散在分布色素沉着及色素脱失区域，口唇无紫绀，锁骨上淋巴结未触及肿大，双下肺闻及少许velcro啰音，心率94次/分，律齐，腹软，肝脾未触及，双下肢无水肿，无杵状指（趾）。

辅助检查

胸部CT：双肺胸膜下见斑片状磨玻璃影、模糊小结节灶及纤维网格状影，似乎和我们常见的肺纤维化IPF不太一样，以双上肺为主。右下肺外基底段片状影，边界模糊，局部支气管略显增宽（本院，2013-10-12）。

初步诊断

间质性肺炎，汗疱疹？

诊疗经过

辅助检查 

血常规：白细胞计数4.31×10^9/L ，血红蛋白127g/L，血小板4.31×10^9/L 。CRP：0.45mg/L（0-5）；血凝常规、D二聚体：大致正常。尿常规：阴性。血气分析：PH7.44，氧分压90mmHg，二氧化碳分压46mmHg，氧饱和度95%。

血沉：12mm/；甲功五项：无异常；巨细胞IgM抗体：阴性；真菌G试验：阴性；结核抗体：阴性；肿瘤标志物：无升高；ENA、ANA、ANCA、风湿检测：阴性

2014-02-21（入院第2天）胸部CT：

发现与2013-10-12胸部CT相似，主要还是以双上肺和胸膜下为主的网格状影，其次右下肺有片状影，可看到充气支气管征。

肺功能：轻度限制型通气功能障碍和弥散功能障碍

支气管镜检查：镜下管腔通畅，无异常。

灌洗液病理：（右下后基底段灌洗）涂片内见数个核略大细胞，性质不易确定，请结合临床，建议必要时再送痰液检测。

由于右下肺有结节，我们认为不排除肿瘤的可能性，所以做了PET-CT。

PET-CT（2014-03-04）：肺间质改变，右下肺结节，SUVmax1.3。SUV小于3.5恶性肿瘤可能性小，故不考虑恶性肿瘤所致间质性肺炎。

做了这么多检查后分析病例特点

> 青年男性，职业电工，既往吸烟史，从事建筑工作3年；

> 发现肺部阴影半年，活动后胸闷憋气3月；

> 影像学示双肺多发网格影；

> 肺功能：限制性通气功能障碍及弥散功能障碍；

> 感染性指标：阴性；

> 血清化验（自身免疫学指标）阴性；

> 气管镜灌洗液病理见数个核略大细胞，性质不易确定；PET-CT无阳性发现；

> 诊断间质性肺炎：病因？分型？

在场嘉宾如何分析诊断疾病？我们有哪些诊疗思路？

▷ 从胸部CT看，右下肺病灶小叶间隔分布，初步印象是淋巴管引流障碍相关性疾病？

▷ 从皮肤的表现来看，有没有可能是全身性的疾病累及到肺？

▷ 目前来看，这个年轻男性从影像学上可以排除一些疾病（如职业为电工，有可能会出现焊工尘肺），应该是遗传性、先天性疾病？

间质性肺疾病的病因及分类

吸入因素：职业（有机/无机）（可能吸入一些电焊气体）、环境（包括家居）、爱好（鸟/宠物）（无）、少量反复误吸

胶原血管疾病、血管炎（无）

肉芽肿疾病：结节病、PLCH（不像）

感染：病毒、PCP、非典型病原体（均无证据）

肿瘤：肺腺癌（肺泡细胞癌）、癌性淋巴管炎？（做过PET-CT；SUV值仅1.3，无证据）

某些特异性疾病：肺泡蛋白沉积症（PAP）、肺淋巴管平滑肌瘤病、慢性嗜酸细胞性肺炎、医源性（药物/放射）（不存在）

继发于其他系统疾病：消化、肾脏、循环等（有皮肤病，其他无）

遗传因素：家族性IPF、结节性硬化、神经纤维瘤病、代谢储存病（无）

特发性间质性肺炎（IIP）（均不符合）：主要的IIP：慢性致纤维化性IP（IPF、NSIP）、急性/亚急性IP（COP、AIP）、吸烟相关性IP（DPB、RBILD）；少见的IIP：特发性淋巴细胞间质性肺炎、特发性胸膜肺纤维弹性组织增生症；不能分类的IIP：急性纤维素性机化性肺炎、气道中心性间质性肺炎。

以上条件均不符合，无法确诊疾病，我们如何寻找突破口？

1、仔细反复询问病史，既往史、职业史、家族史，对于间质性疾病而言，病史的询问尤为重要

2、认真详细的查体

3、血清化验、胸部影像学、肺功能、支气管镜检查

4、做有创肺活检吗？TBLB、经皮肺活检？胸腔镜肺活检还是开胸肺活检？能给我们提示吗？

5、反复阅读，仔细推敲患者辅助检验检查结果

6、查阅文献

果然发现了一些线索

1、须发灰白、指甲薄如蝉翼

查体：患者仅33岁，头发、胡须就都是灰白的；全身皮肤改变（手指比较细长；手心和手背皮肤有改变，主要为色素脱失和色素沉着交替存在，部分有脱屑）；粘膜改变（口腔粘膜改变、舌体白斑）；指（趾）甲改变（脚趾指甲变形，手指指甲有开裂、变薄、缺失）；

诊疗经过 

皮肤科第1次会诊：PE：患者全身皮肤大理石样改变，无自觉症状，双手掌部可见皮肤粗糙，干燥脱屑。考虑：1、皮肤异色症（全身皮肤）2、湿疹（掌部）可能；建议真菌镜检。

辅助检查：真菌镜检：

发现菌丝阳性，于是皮肤科第2次会诊，会诊意见：患者双手部皮肤粗糙干燥脱屑，真菌镜检（+）。考虑「手藓」可能，建议必亮外用Bid。

2、儿子患再生障碍性贫血

病史：

既往史：幼时（8岁起）指甲变薄，开裂，脱落，眼睛频繁流泪；

职业史：电工，建筑工地工作史3年；

家族史：儿子患再生障碍性贫血，目前反复在我院儿童血液科治疗。

这里思路可能就清楚了许多，我们再次进行了临床诊断分析

临床表现：①肺纤维化（主要）；②青年男性：灰白头发及胡须；③皮肤粘膜改变：全身皮肤大理石样改变，色素沉着与脱失交替分布，掌心皮肤干燥脱屑；口腔粘膜白斑；④指甲改变 ：指（趾）甲发育不良，萎缩变薄，变尖，变细，无指甲；⑤流泪：鼻泪管阻塞。

家族史：儿子患再生障碍性贫血。

那么患者的肺纤维化和他儿子的再生障碍性贫血有什么关系？是不是遗传性疾病？基因检测有必要吗？

我们顺藤摸瓜，正好患者儿子在我院儿童血液科住院，翻看孩子的病例，这个患者的诊断一下清晰明了！

患者儿子简要病史

患者儿子目前12岁，4岁时诊为「再生障碍性贫血」，常规治疗效果不佳，9岁时就诊于中国医学科学院血液病医院，行骨髓细胞学及骨髓病理学检查，基因检测示：TINF2基因的一个杂合变异（c.849：缺失G，来源于父亲），符合常染色体显性先天性角化不全症3型。诊断为「先天性角化不全」，10岁时在北京某医院行异基因造血干细胞移植，此后反复在我院儿童血液科治疗。

最终诊断

先天性角化不全症

随访：活动性呼吸困难逐渐加重，出现了气胸

由于儿子反复治疗的花销已经很大了，这位患者诊断后没有特别治疗，曾去过多家医院，考虑过肺移植，但由于是遗传性疾病只好作罢。随后在我院随访，呼吸困难逐渐加重，间质改变越来越严重，原来是上肺比较明显，后来下肺病变也加重了，再后来右上肺出现大泡，最后出现气胸，反复住院，这个患者后来再也没有来了……

胸部CT（2017-07-11）：

胸部CT（2018-02-22）：

胸部正位片（2018-03-01）：

胸部正位片（2018-06-01）：最后一次

了解先天性角化不全症这个疾病

1、概述 

先天性角化不全症（简称DKC）也叫做Zinsser-Engman-Cole症候群，是一种罕见的进行性骨髓失能症候群。

这个疾病主要有三种特征：

① 网状皮肤色素沉着过多；

② 指（趾）甲营养失调；

③ 口腔黏膜有白斑。

于此疾病中可发现染色体端粒酶功能不良、核糖体缺乏和蛋白质合成功能异常等现象。早期死亡的原因常与骨髓失能、感染、致死的肺部并发症，或恶性肿瘤有关。

2、遗传模式 

目前发现，导致DKC的各种端粒酶相关基因突变，主要包括DKC1、TERC、TERT、NOPl0、NHP2、POTlb和TINF2等。近年国外较大样本数据显示，上述基因突变约涵盖60％的患者，存在Ｘ染色体隐性、常染色体显性和常染色体隐性等3种遗传模式，另有约40％的致病基因尚未明确。

3、症状特征 

先天性角化不全症患者通常在10岁左右，会开始出现典型症状，常以皮肤色素沉着和指（趾）甲异常等先表现。表皮黏膜的典型的特征，通常在5～15岁时出现。皮肤网状色素沉着过多、指（趾）甲营养失调和黏膜白斑症为先天性角化不全症三个主要的典型症状。

4、临床表现 

1、皮肤：主要是皮肤不正常色素沉着，可见杂色班纹状或是网状的黑到灰色的暗色斑块或是浅色色斑。主要发生在上部躯干、颈部和脸。其他症状，包括头皮、眼眉和睫毛的脱发症；过早灰白发；掌心皮肤角化过度。

2、指（趾）甲：有90%病患会有指（趾）甲营养失调的情形，通常手指先发生。指（趾）甲开始先隆起而后纵向裂开，并持续萎缩、变薄和翼状化，最后导致指甲变小或消失。

3、黏膜：约80%患者会有典型黏膜白斑症，通常发生在口腔黏膜、舌头和口咽部。其它黏膜，如食道、尿道开口、龟头、泪管、结膜、阴道、肛门等，也可能受影响。这些区域发生收缩和狭窄，最后导致吞咽困难、排尿困难、包茎和泪溢。

4、骨髓失能：约有90%的个案会有外周血细胞减少情形。有些病患会以此为最初表现的症状，通常在10岁左右开始出现。骨髓失能是造成死亡的重要原因，约有70%是因为骨髓失能而造成出血和机会性感染。

5、肺部合并症：约有20%先天性角化不全症的个案会有肺部合并症，肺部纤维化和肺部血管系统的异常。患者应避免服用会产生肺部毒性的药物；并且在骨髓移植期间，保护好肺部。

6、增加恶性肿瘤的风险：患者较高的恶性黏膜瘤发生率，特别是鳞状上皮细胞癌，如口腔、鼻咽、食道、直肠、阴道或者子宫颈。这些地方经常发生黏膜白斑病。皮肤的鳞状上皮癌的流行率也会升高。其他恶性肿瘤包括何杰金氏淋巴瘤、胃肠道的腺癌和支气管和喉头癌。通常在30岁左右开始出现恶性肿瘤。

7、神经系统：患者会有学习困难和智力缺陷的问题。

8、眼睛：有80%先天性角化不全症患者会有结膜炎、眼睑炎及泪管狭窄导致的溢泪。

9、骨骼系统：患者可能会有下颔骨发育不全、骨质疏松、无血管的坏死和脊柱侧弯。

10、胃肠系统：包括食管曲张、肝脾肿大和肝硬化。

11、生殖泌尿系统：Hypospastic睾丸、尿道下裂和输尿管狭窄。

12、女性带因者：先天性角化不全症的女性带因者也许有少数的临床症状。一项最近研究表示，20位女性带因者中有三位有临床症状，包括：单一营养不良的指（趾）甲、浅色色素斑、或轻微黏膜白斑病等临床症状。

5、诊断 

1、典型表现（三联征）：①皮肤色素沉着：弥散性棕褐色或灰褐色、斑点状或网格状的色素沉着，可融合成片。常始发于面部和颈胸部，可逐渐扩展至全身。②黏膜白斑：舌面和颊黏膜增厚性白斑。③指（趾）甲发育不良：指（趾）甲逐渐生长缓慢、增厚变形或萎缩，直至最终脱落。

2、皮肤活检：表现为角化过度或角化不全，表皮萎缩；真皮层黑素颗粒沉着及噬黑素细胞聚集。

3、相关基因检测：端粒酶相关基因检测。

6、治疗 

血细胞下降是DKC的严重表现和主要致死原因，故为目前国内外药物治疗研究重点。

① 小剂量雄性激素可促进端粒酶活性，有效率可达60～70％；

② 小剂量糖皮质激素，可联合雄性激素，有效率约70％左右；

③ allo-HSCT，移植成功可获得造血功能重建；

④ 外源性TERC疗法，实验研究发现采用外源性TERC治疗DKC1和TERC突变者，有助于恢复端粒酶活性和端粒长度，但其可行性有待临床；

⑤ 因为DKC与获得性再障的免疫介导发病机制完全不同，所以不能采用IST治疗。

7、预后 

先天性角化不全症为一多重复杂的疾病其预后不佳，平均存活年龄为30岁。大部分的死因与感染、出血和恶性肿瘤有关。有纪录的先天性角化不全症约有70%个案死亡是因为骨髓失能或其合并症所致，这些个案死亡的平均年龄为16岁。

从这个病例中我们发现了临床中还有的问题

1、遗传性疾病：患者儿子基因检测结果明确，为常染色体显性先天性角化不全症，那这个患者的遗传方式是什么？他的父母及兄弟姐妹身体都没有特殊疾病，而且还私下询问了患者母亲，确证是具有血缘关系的母子。既然是常染色体显性遗传，为什么患者的父母、姐妹都未患病？患者有2个孩子，儿子患病，另一个4岁的女儿目前状况良好，那以后会不会发病？

2、家系图的绘制：血样采集

3、治疗：再生障碍性贫血可以进行干细胞移植，肺纤维化可不可以肺移植呢？移植后还会不会再发病？

心得体会

间质性肺疾病是一组异源性疾病，病因众多，临床表现各异，诊断和治疗均存在困难。在分析具体原因时，注意影像学形态、分布，需要把常见的病因逐一考虑、排除；对于找不到原因者，还需要考虑少见情况，不要轻易下「特异性」定义。询问病史、查体也很重要，这样才能「山重水复疑无路，柳岸花明又一村」。

专家介绍

王红梅

教授，博士，硕士研究生导师；青岛大学附属医院黄岛院区呼吸内科主任，中华医学会山东呼吸分会青年委员，山东医师学会呼吸分会委员肺癌协作组副组长，中国呼吸肿瘤协作组成员。

郭彩宏

青岛大学附属医院呼吸内科主治医师；山东省抗癌协会肿瘤微创治疗分会委员；山东省老年生物靶向治疗专业委员会委员；山东省康复医学会呼吸康复专业委员会委员；主要专业方向为呼吸疑难少见病的诊治，肺部肿瘤的基础与临床。

任敦强

青岛大学附属医院呼吸与危重症医学科主治医师，医学博士，中国中西医结合学会变态反应专业委员会哮喘学组委员，毕业于广州医科大学/广州呼吸疾病研究所，博士期间师从钟南山院士，主要研究方向：间质性肺疾病、慢性气道疾病发病机制及药物靶点筛选。

*特别感谢王红梅教授给予的指导和帮助

来源：第二届「呼吸系统疑难、少见病临床诊治浦江论坛」

点击下方视频，看郭彩宏医生讲解不同寻常的肺纤维化：

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