（上）回顾

吸入药会耐受导致疗效降低吗？如何用肺功能甄别慢阻肺和哮喘……陈荣昌精彩对答慢阻肺最实用最纠结18问

10、中国有很多慢阻肺患者同时合并有支气管扩张，在使用吸入药物治疗时使用吸入激素联合长效的β2受体激动剂的药物吗？还是用其他的吸入药物？该如何选择用药？

答：关于慢阻肺合并支气管扩张，两个定义或标准。

其一，大概有1/4的慢阻肺患者CT扫描发现有支气管扩张的影像学特征，但没有反复咳黄脓痰、反复呼吸道感染的临床表现；

其二，慢阻肺患者同时有支气管扩张相关症状和CT的表现，比如经常咳嗽、咳黄脓痰、反复呼吸道感染等。

目前没有一项前瞻性研究指导我们如何对这两种类型分别对待和采用不同的用药治疗方案。但总的原则，支气管舒张剂是基础一线治疗，如果病人没有频繁急性发作，就没有必要常规加吸入激素，尤其有支气管扩张表现的病人。有支气管扩张临床表现的病人有可能采用长期口服大环内酯类的药物治疗获益。最近有几个研究是针对「慢阻肺合并长期黄脓痰的病人，大环内酯类药物长期规律应用减少发作频率」的问题。目前的研究现状，这种情况的针对性用药的研究依据还不足够。

11、在基层稳定期的慢阻肺患者，如何选择应用长效支气管舒张剂？稳定期的吸入用药能否纳入慢病医保？

答：长效支气管舒张剂包括长效抗胆碱药物（噻托溴铵等）和长效β2受体激动剂，首选哪一类药物，是否需要联合应用，都是特别令人关注的问题。至于首选哪一类药，现在头对头的研究很少，尽管有少数的研究提示在减少急性加重风险方面，长效抗胆碱药物可能有一定的优势。关于联合使用2类支气管舒张剂，目前缺乏明确的应用指征。有研究提出，如果使用一个单药治疗后症状改善的程度，未能使CAT评分降到10分以下，mMRC有没有降到2分以下，建议再联合另外一类支气管舒张剂，联合用药优于任何一种单药。联合用药有助于进一步改善症状和肺功能，而不增加不良反应，但可能增加了医疗费用。联合使用2类支气管舒张剂时要注意，有些药物维持12h，有些药物维持24h或者更长时间。比如噻托溴铵大约维持24h，搭配使用可以维持24h的长效β2受体激动剂，可以每天用药1次。

12、痰的嗜酸性粒细胞不高的患者对吸入激素不敏感，那这种患者是不是不需要加入吸入激素的治疗？在什么情况下又需要加入吸入激素的治疗？

答：这个是很专业的问题。现在我们准备做3000例病人的大型队列研究，也希望能给出一个答案。至今，指南只提到外周血嗜酸性粒细胞大于3%，绝对参数超过300，基本建议加上吸入激素，因为有获益；绝对参数小于100，比值小于1%，认为没有好处；100～300之间，1%～3%之间，是中间含糊的区间，因为不同的研究的结果存在不一致。外周血嗜酸性粒细胞用在预测对含吸入激素的治疗方案的反应是西方国家的数据，没有中国数据。在我们临床实践里发现，外周血嗜酸性粒细胞受口服激素的影响很明显，有些嗜酸性粒细胞增高性肺部疾病，经过使用口服激素后，外周血嗜酸细胞很快就降低到正常，甚至降到零。而我国医师在治疗慢阻肺中，使用口服激素的比例比较高。

对于一般的慢阻肺的长期维持治疗，尽可能避免口服激素，这是写进指南的建议。近10年来，我一般都不会给稳定期的慢阻肺患者给予口服激素治疗，除非是考虑合并有哮喘的慢阻肺患者。从我个人的观点来看，采用外周血嗜酸细胞计数来指导慢阻肺患者长期治疗是否需要使用吸入激素，估计不适合中国的国情。

目前诱导痰嗜酸性粒细胞高低对含吸入激素治疗方案的疗效预测，也只是个别专家的意见。我个人是认同这个观点的，还没有足够的研究依据使此观点可以写入指南，因为需要更多大型多中心的研究依据。我觉得这是很值得探索的方向，包括英国一些专家也在探索这个问题。我们期望依托国家呼吸系统疾病临床医学研究中心的平台，通过多中心前瞻对照的研究，阐明诱导痰嗜酸性粒细胞与含有吸入激素的治疗方案的疗效安全性。循证医学证据在修订指南和指导临床实践上非常重要。

近几年在国家科技部的支持下，在钟南山院士、王辰院士的带领下，推动国家呼吸系统疾病临床医学研究中心的发展，提升我国呼吸疾病的临床研究水平。在此平台上，有问题大家提出来，通过大家共同努力，进行多中心的研究，拿出充分的证据，优化治疗。

13、目前慢阻肺可以使用雾化吸入的抗生素治疗吗？对化痰药物，比如氨溴索的雾化治疗有没有最新的研究进展？在我们目前能够使用的雾化吸入的药物中哪些药物推荐？比如静脉注射的，哪些药物可以推荐用来做雾化吸入，无论是化痰药物还是抗生素？

答：关于雾化吸入抗菌药物已经经历过几个阶段，80年代大家经常使用，90年代基本不用，现在又出现很多新的雾化吸入的抗菌药物，为什么会有这种变化？因为过去的雾化抗菌药物，气道沉积率大约只有1%～5%，也没有专用于肺部雾化的抗菌药物。

现在新型高效雾化系统，其技术进步包括几个方面。其一，时间节律调控。可以吸气同步雾化，控制只在吸气的早中期输出气雾，其他时间都不输出气雾，避免呼气相的气雾浪费；其二，气雾颗粒均匀和直径较小，适合进入小气道；其三，有专用于雾化治疗的抗菌药物，通过调整合适的ph值，减少对气道的刺激；对药物的酯化，延长药物在肺内停留时间。

所以有一些新的抗菌药物，包括丁胺卡拉、妥布霉素、氨曲南、头孢他啶等，都有用于雾化治疗的文献报道。

然而，不要把过去习惯常用的雾化治疗和现在新型的雾化治疗混淆。我们参与了一项国际多中心研究，用雾化抗菌药物治疗呼吸相关性肺炎，这个结果是阳性，但是采用的是新型的雾化器，气雾的肺部沉积率高达50%～60%。

关于使用祛痰药物雾化，N-乙酰半胱氨酸雾化液已经被批准进入临床，现在还有两个企业研发的氨溴索雾化液正在进行临床试验。需要强调的是，尽管被批准用于临床的静脉使用的药物，如果用于雾化治疗，也需要重新进行临床试验论证后，才能用于临床治疗。

14、关于慢阻肺的急性加重，慢阻肺的患者受凉感冒后出现了肺功能下降，咳嗽气促加重，我们是不是要诊断慢阻肺急性加重？如果诊断，对这类患者要不要进行抗生素治疗？对于慢阻肺的急性加重，最新的指南推荐关于全身激素使用的指针，如果在急性加重期，使用全身激素，那么在降阶梯治疗的时候是给予口服激素还是直接改为吸入激素？

答：对于慢阻肺急性加重的诊断，现在还是依据症状变化的主观评估，定义为「症状的波动出现超越日常的变异，并需要改变药物的治疗」。就是说，在平常的不适的症状的基础上，出现「感觉特别不舒服，需要额外添加药物治疗」。所谓添加药物治疗，是指支气管舒张剂用量增加、使用抗菌药物或/和口服激素。可见，目前慢阻肺急性加重的诊断是单纯依据临床的，没有客观依据。

关于什么时候用抗菌药物，中华呼吸学会的几个学组正在联合撰写「慢阻肺急性加重抗菌药物治疗的专家共识」，希望未来半年至一年后可以发布。有几个观点，目前认为脓性痰是抗菌药物应用的指针之一，但是研究数据不是很多。并不是所有慢阻肺急性加重都需要用抗菌药物。例如，一个慢阻肺病人出现呼吸困难加重，伴有咳嗽增多、咳白痰，没有发烧，没有其他症状，也许就增加支气管舒张剂和/或吸入或口服激素就足够了，没有必要使用抗菌药物。

关于慢阻肺急性加重时全身激素的应用，目前指南明确指出，可以改善症状和肺功能、缩短恢复时间、减少近期再次急性加重的风险，依据级别是A级。但是，A级依据来源组别的对照，也不代表每个急性加重患者都需要用全身激素。去年美国胸科学会的年会（ATS）上，就有一位专家讲课时提出两个典型病例的对比。其中一个病人出现急性加重时，表现为咳嗽、黄脓痰，呼吸困难未加重；另一个病人则呼吸困难明显增加、咳嗽、白痰，无发热等感染的征象。这两个病人都符合慢阻肺急性加重的诊断标准，但千篇一律的同时增加支气管舒张剂的用量、加用抗菌药物、全身激素，显然不合适。这些治疗措施是否需要在不同特征的个体中针对性选择应用？我们希望以后能够有些生物标记物能够指导我们个体化用药。通常有明显呼吸困难加重的病人，我会考虑激素的应用，包括全身激素（口服或静脉），也会考虑雾化吸入，但前提是在增加使用支气管舒张剂的基础上再使用激素。

15、肺移植是治疗终末期慢阻肺的有效手段，国外的慢阻肺患者是肺移植的主要受体人群，而我们国内有这么多的慢阻肺患者，接受肺移植的慢阻肺患者相对较少，请问如何看待？在我们推荐慢阻肺患者接受肺移植的时候，我们应该积极参与还是消极等待？什么时候推荐这类患者接受肺移植治疗？对于单肺肺移植的患者，在移植术后是否还需要吸入药物治疗？

答：宏观来讲，肺移植是个没有办法的办法。如果能够早发现早治疗，不发展为重度、极重度肺功能损害，不明显影响的生活质量，那为什么要做肺移植？但对于已经发展为极重度气流受限的慢阻肺患者，生活质量严重受损，达到肺移植的标准时，我们确实要改变观念，有些病人症状已经很严重，生活不能自理，呼吸非常辛苦，达到了肺移植指征，但还是很犹豫，等到呼吸机依赖的情况，才考虑肺移植。

我举一个典型的例子，七八年前的事情，一个慢阻肺病人来门诊看病，走平路都很慢、很困难，已经使用了所有能用的药，再加上康复锻炼。可以说，已经使用了所有可以使用的治疗，但仍然是平路行走都有困难。我建议病人考虑肺移植，但病人和家属刚开始都不接受，当时病人只有57岁。过了3个月，外院请我会诊，说是慢阻肺病人上了一个月的呼吸机，撤不了呼吸机，希望我看看是否有办法帮助病人脱离呼吸机。

我去会诊发现原来是我看过的这个病人，他的肺功能已经不到正常的20%。我觉得判断标准非常明确，这个病人几乎难有机会脱离呼吸机（所谓呼吸机依赖）。这是极重度慢阻肺接受机械通气治疗的常见囧局，由于肺功能严重受损，撤离呼吸机非常困难。这个时候，病人家属才考虑肺移植治疗。后来这个病人转到广州医科大学附属第一医院广州呼吸健康研究院的ICU，安排专人专医看护治疗，在ICU接受气管插管机械通气治疗，等待供体肺。总共等待了7个月，花了超过100万，才等到供体肺，最终是带着呼吸机送去手术室。幸好肺移植成功了，后来病人生活完全自由，可以去爬白云山，现在病人还在享受健康的生活。如果这个病人早接受肺移植治疗，那就没有7个月呼吸机治疗的痛苦，避免额外的100多万的医疗费用，而且，带着呼吸机接受肺移植手术，是增加手术风险的。

当然，肺移植也只能用于达到肺移植标准的病人。从宏观的角度来看，肺移植的指征是「如果病人不接受肺移植治疗，估计2年内存活几率不超过50%」。从肺功能损害的角度来看，FEV1占预计值的20%以下是肺移植的指征。当然，合理把握肺移植的指征，需要从生活质量、发作频率、患者或家属的意愿等因素综合考虑。引用一句肺移植专家Cooper教授的话，「肺移植是给病人换上一个健康的肺，让病人从需要用呼吸机变成自己可以驾驶滑翔机」。我们也确实有个接受了肺移植的教授患者，做完肺移植后申请了几百万的科研课题，到全国各地开会、讲学，术后活了11年多。因此我认为，对于肺移植，我们应该改变观念，达到移植指征时，应该争取接受肺移植的治疗，改善生活质量和延长存活时间。

关于单肺移植后，另一侧的肺该不该按慢阻肺治疗？我的观点是需要，但是没有足够的前瞻性对照实验来证明。比如病人一侧肺好，对侧肺好不好，当对侧肺的病变越来越重，尤其容量越来越多，对相对正常一侧肺会形成压迫。因此，还是建议要用规律的药物来维持对侧肺的慢阻肺的稳定。

16、对于规律进行治疗的慢阻肺患者，如果呼吸困难的症状还是比较严重，考虑采用非药物治疗的时候，在选择气道内单向活瓣、外科肺减容术和肺移植这三种不同的治疗方法，该如何选择向病人推荐？

答：慢阻肺患者出现严重的呼吸困难，首先要做病因的判断。首先需要评估呼吸困难和肺功能损害的程度是否平行。有些慢阻肺患者的呼吸困难是由于合并心衰或者合并肌肉无力所引起的，肺是不是该患者呼吸困难真正的原因，需要针对其相应的病因治疗。如果肺功能损害是呼吸困难的原因，我们要评估主要的病理生理学异常是肺容量增加为主还是气道阻塞为主。如果没有肺容量异常增加，病人不可能从肺减容术获益。肺减容术治疗只能用于肺容量明显增高的病人中，具体实施有不同的方法。

其中，气道内单向活辦是气道内介入治疗技术，通过置入多个单向活辦，使治疗靶区的肺组织萎陷。但不是所有患者在置入单向活辦后可以达到靶区肺组织萎陷的目的，所以在治疗前需要评估可以实现靶区肺组织萎陷的可能性，可以通过专用的设备和高分辨CT扫描来判断。如果估计不能通过气道内单向活辦实现肺减容的患者，可以考虑外科肺减容，没有肺减容指征的患者，可以考虑肺移植。

17、如患有慢阻肺的病人有二氧化碳潴留，需要雾化的时候是使用超声雾化还是压缩泵，如果是超声雾化，动力不足怎么办？因为慢阻肺的急性加重而住院的患者，在住院期间短效、长效的吸入剂是否可以同时使用？有没有明确的依据到底应该使用短效还是长效？

答：关于慢阻肺病人二氧化碳潴留的雾化的问题，无论是超声也好，压缩泵也好，需要注意雾化过程中病人是否能够把药物气雾吸入气道内。另外雾化过程中，不宜给予过高的吸氧浓度，以免影响二氧化碳的排出。射流雾化是目前临床常用的，包括压缩氧气驱动或者压缩空气驱动。

理想的办法是，用压缩空气作为驱动，同时给予控制性的氧疗。但这个问题可以个体化，如果二氧化碳潴留不是很明显的病人是可以耐受压缩氧气驱动雾化的，如果雾化过程中出现二氧化碳潴留加重，建议应用无创通气辅助雾化治疗。广州呼吸健康研究院的郑劲平副院长做过一个研究，结果发现在严重气流受限病人中无创正压通气可以提高雾化治疗的效果。

关于慢阻肺的急性加重患者住院期间短效、长效的吸入剂是否可以同时使用，目前没有前瞻对照性的研究来说明此问题，有几个观点。

第一，已经每天使用长效支气管舒张剂的病人，在症状加重时加用短效支气管舒张剂有额外获益，这个观点非常明确，有研究数据支持。住院期间，因为考虑起效快的问题，主要用快起效的短效支气管舒张剂，例如特布他林、沙丁胺醇、异丙托溴铵等，维持时间理论上是6h左右，所以建议每天用4次以上，严重发作可以增加频率。

我以前做过一项研究，药厂研发一个国产的沙丁胺醇的雾化液，与进口的对比，研究结果给我留下了深刻的印象。该项研究是双盲对照研究，雾化吸入后观察肺功能的动态变化。结果发现，用药后肺功能改善，但1h后，肺功能又下降到基线水平。我开始猜想可能是仿制药物质量太差，但开盲的结果显示是进口原研药物的结果。

这个结果告诉我们，在严重气流受限的病人中，雾化吸入支气管舒张剂的作用维持时间会明显缩短。因此，应对急性发作期的患者，使用快起效的短效支气管舒张剂雾化，需要缩短使用的间隔，不要一天用2次、3次，最起码4次，甚至更多。那么在这个基础上，再加上长效药有没有额外的好处，目前没有看到有关报道，我想我们可以做些研究，根据研究的结果给大家答案。

18、基层医生：慢阻肺合并哮喘的患者，有没有ACO一个诊断的金标准？在长期用药的过程中，单纯慢阻肺的患者和慢阻肺合并哮喘的患者用药方面有哪些区别点？

答：目前诊断慢阻肺合并哮喘的标准：① 有发作症状波动比较明显，② 肺功能有400ml以上的可逆，比值有15%以上的变化。

治疗方案肯定不同，如果诊断有哮喘成分，一定要用含吸入糖皮质激素的治疗方案，指南中也非常明确说明这一点。在递减过程中，可以递减支气管舒张剂，但吸入激素不能完全停用。如果是单纯的慢阻肺，支气管舒张剂是优化应用，吸入激素不一定要用，哪怕在使用的过程中，有所好转，递减的话也是先把吸入激素停用。所以两个方案，由于发病机制不一样，对治疗反应不一样，递减药物也不一样。

希望大家共同努力，推动基层慢阻肺诊治和研究水平提高，感谢大家！

专家介绍

陈荣昌

主任医师、教授、博士导师，国务院特殊津贴专家、卫生部有突出贡献青中年专家。现任广州呼吸健康研究院院长。任中华医学会呼吸病学分会第十届主任委员等。及任Clinical Respiratory Journal、中华结核和呼吸杂志等副主编，中华内科杂志等多种杂志的编委等职务。