近期,首都医科大学基础医学院孙英教授团队在世界知名免疫学杂志J Immunology相继发表题目分别为「Elevated expression of IL-33 and TSLP in the airways of human asthmatics in vivo: a potential biomarker of severe refractory disease」和「Bronchial allergen challenge of patients with atopic asthma triggers an alarmin (IL-33, TSLP, and IL-25) response in the airways epithelium and submucosa」,上述两项研究分别阐述了在哮喘患者临床基础状态和过敏原暴露状态下,警报素IL-33,胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)和IL-25的表达水平与临床哮喘指标的关系。
(第一作者:李艳、王炜;通讯作者:孙英)
(第一作者:王炜;通讯作者:孙英)
支气管哮喘(简称哮喘)是一种异质性慢性疾病,发病率逐年上升,在全球范围内严重威胁公众健康。哮喘的发病机制尚不明确,通常认为Th2型细胞因子白介素 (IL-4)、IL-5、IL-13 参与介导了哮喘的发生。虽然已知警报素IL-25,IL-33和TSLP可通过诱导粘膜Th2型细胞因子的产生而在哮喘发病机制中起关键作用,但尚缺乏这些细胞因子在「真实」人类哮喘中的比较性研究。
孙英教授团队检测了100例哮喘患者及对照者的支气管肺泡灌洗液中上述警报素细胞因子的浓度,并将它们与Th1和Th2型细胞因子表达,中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的气道浸润以及哮喘患者的肺功能进行了比较,发现IL-33和TSLP的浓度与哮喘患者的肺功能(第一秒用力呼气量)成反比,而且其变化独立于皮质类固醇治疗。根据疾病严重程度和皮质类固醇治疗进行分层分析表明,所有哮喘患者亚组的肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞中位数均升高,而接受糖皮质激素治疗的患者中性粒细胞数量更多。
该研究提示虽经糖皮质激素治疗,但对IL-33和TSLP表达无明显影响,提示后者可能导致持续性气道炎症和肺功能受损,故此其表达水平可能是重症哮喘,特别是激素治疗反应不佳患者临床诊治的潜在分子靶标。
在上述研究的基础上,团队进一步研究了暴露于空气过敏原是否平行上调这些警报素细胞因子在过敏性哮喘患者气道的表达及产生这些因子的细胞类型。此项研究发现,过敏原暴露24小时后,在支气管上皮和粘膜下层表达这些细胞因子的阳性细胞数明显高于其吸入前水平,且与迟发相气道阻塞程度呈正相关。除上皮细胞外,产生IL-33和TSLP的主要细胞依次为内皮细胞、肥大细胞、中性粒细胞和成纤维细胞;产生IL-25的主要细胞为嗜酸性粒细胞、内皮细胞、肥大细胞和成纤维细胞。
该项研究数据表明,过敏原吸入可直接增加警报素细胞因子在过敏性哮喘患者气道的表达,其程度与增加迟发相气道阻塞相关,从而进一步证实IL-33、TSLP和IL-25是抑制过敏原诱导的气道炎症和阻塞的潜在分子靶点。
本研究由国家自然科学基金(81373177, 81471594, 81770049, 81700026)和英国卫生部国家健康研究所(NIHR)全生物医学研究中心资助,在研究过程中并获得英国国王学院的鼎力支持。