新冠三年，治疗方面其中最重要的进展之一就是免疫抗炎靶向药物的应用，尤其是最有代表的两个药：托珠单抗（白介素6的拮抗剂）和巴瑞替尼（JAK抑制剂）。托法替尼可能国内应用得较少，主要是巴瑞替尼应用较多一些，今天我将这两个药结合国内外文献为大家做一些阐述。

从3例Omicron临床病例讲起，免疫调节药物以及生物标记物的监测中发现，IFN-γ、IL-8、IL-10之间严重程度呈正相关

这是我们真实的临床病例，我用三个病例为大家介绍一下白介素-6（IL-6）在救治中的应用。第一例为死亡病例，第二例为好转病例，第三例为使用ECMO的危重症病例。图中第一例病例可看到，患者于2023年1月3日时病情突然加重，到1月4日白介素6水平明显升高到检测最高限，患者在短时间内病情突然加重死亡。

大家都知道，IL-6确实是对病情严重程度相关性非常强的一个生物标志物。第二例病例可看到，患者1月2日的时候IL-6仍在上升，1月3日上升到2500，但随着病情的好转有所下降，因此说明它的高低与病情加重或好转具有相关性。

第三例病例可看到，1月3日突然加重，氧合指数非常低，应用ECMO加其他支持治疗后病情慢慢得到稳定，白介素6下降。

我们在这次omicron救治中还发现IFN-γ、IL-8、IL-10与疾病严重程度也具有很好的相关性。

我们还发现Omicron病毒株感染的危重症患者淋巴细胞亚群好转的主要是表现为三个指标的明显好转，第一个是CD4，第二个是CD3，第三个是T淋巴细胞；而死亡患者，两个指标非常关键，第一个是CD4，第二个是CD3。尤其是CD4T淋巴细胞如果明显下降患者预后多较差。

新冠三年对临床医学尤其危重症医学很重要的一个进展是感染和免疫本身的相关性

新冠疫情三年，对临床医学尤其呼吸危重症医学很重要的一个进展就是感染和免疫的相关性。我们知道人体对外界免疫抵抗主要有三道屏障，第一道屏障主要是解剖屏障，比如皮肤、气道黏膜、胃黏膜，它们具有非常好的防护作用。但如果病毒突破了这道解剖屏障，比如进入肺泡里，我们的固有免疫就要启动，固有免疫主要的炎性细胞包括比如中性粒细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)、嗜酸性粒细胞、肺泡巨噬细胞、树突状细胞等等，在很短的时间内肺泡内居留的炎性细胞如肺泡巨噬细胞就会对侵入肺泡内的异常物质，包括病原体产生非特异性炎性反应，主要表现为吞噬病原体，释放炎性因子，激活局部甚至全身炎性反应。同时，通过树突状细胞把病原体的抗原信息提呈给T淋巴细胞，T淋巴细胞，尤其是TH2，它会刺激浆细胞分化成B淋巴细胞，生成IgM、IgG，产生特异性的免疫反应。因此在发病前几天主要为非特异性免疫反应，1周时间左右，特异性免疫就会激活。

值得大家重视的一个问题就是这次新冠奥密克戎变异株感染危重症患者表现出非常典型的炎症风暴和免疫紊乱，这与感染早期非特异性免疫产生的过度炎性反应有着直接的关系，其还会导致继发的细胞免疫抑制。

IL-6在炎症的扩增和细胞分化方面发挥的重要作用，可以用一个单词来表述：Masterplayer

回顾刚才讲过的几个病例，IL-6确实与病情的严重和好转具有非常明显的相关性。最近一篇综述中对IL-6进行阐述时用到的词十分贴切——Masterplayer。很多人都曾看过的一部动画电影《功夫熊猫》，主角熊猫称其老师为：Master，而该综述中将IL-6称为Masterplayer，因为它为在炎症反应的网络调控中起着核心作用，IL-6作为前炎细胞因子，能够激活和放大急性炎症反应。也因此，该综述中对它甚至用到了plays an important role来形容它在炎症的扩增和细胞分化方面发挥重要作用。

国外综述阐述JAK时认为它在细胞功能里起到非常核心的网络连接的节点作用，有超50种细胞因子和生长因子都与JAK有关

JAK是一个信号通路。国外综述中对它用到了central communication nodes in the cell function来评价。由此可见，大家认为它在细胞功能里也起到非常核心的网络连接的节点作用。Node，即节点，信号通路。此处阐述，超过50种的细胞因子和生长因子都与JAK这个信号通路有关系，包括激素、干扰素、白介素等等与它都有关系。

JAK通路可大致分为JAK1、JAK2、JAK3和TyK2。如IL-6等相关前炎因子与JAK1等信号通路有非常明显的相关性。

2020年新英格兰医学杂志发了一篇综述《Cytokine Storm》，即《细胞因子风暴》，此图即从该综述中引用。当细胞因子风暴发生起始反应，托珠单抗（白介素6的拮抗剂）能够起到阻断IL-6的炎性调控作用。JAK抑制剂能够阻断JAK-STAT3信号通路，避免系统性炎症反应的进一步激活和放大。

根据我们自己的研究显示，IL-6免疫抑制作用呈时间依赖性增强，自72h起效果显著，96h效果更明显

大家都知道低水平的炎症表达实际上是人体的免疫保护。比如感冒以后的发烧或全身酸痛，这些低水平的炎症反应都是在激活机体的免疫，对机体本身没有太多坏处。根据我们的研究可得出几个结论：1.低剂量促进HLA-DR表达，增强免疫；高剂量抑制HLA-DR表达，抑制免疫。2.最小抑制剂量为10ng/ml，之后其抑制作用呈剂量依赖性增强。3.IL-6免疫抑制作用呈时间依赖性增强，自72h起效果，96h效果更明显。

为什么说IL-6受体拮抗剂有非常好的作用？大家可以看我们做的研究结果。我们用不同浓度的白介素6受体的拮抗剂去刺激以后，它可以明显改善白介素6对HLA-DR的抑制作用。因此，我们认为，IL-6Ra可改善IL-6对HLA-DR的抑制作用，此改善作用随IL-6Ra剂量增加而增强，IL-6:IL-6Rα为1:1时效果最强。

对于炎症反应临床都会查IL-6、TNF、IL-10、C反应蛋白等等，但实际上在感染和炎症反应的时效性方面，IL-6、TNF、IL-10它们的时效性都非常强，基本上2小时左右可达高峰。因此它们能够反映出当下炎症反应状态。因此IL-6，包括Il-10在炎症反应当中的地位不言而喻。

欧洲的研究证实，IL-6和IL-10（促炎因子和抗炎因子）从其动态变化能在一定程度上反映免疫过度和免疫受损

欧洲的一个临床研究也证实了上述观点。IL-6与IL-10增高，是死亡的独立危险因素。

这个研究发现，IL-6和IL-10死亡风险增加20.52倍。因此，IL-6和IL-10，其动态变化就能在一定程度上反映出免疫过度和免疫受损和不良预后的重要指标。这组数据我记得早在七八年前参加的一次国内会议我就讲过，为什么这次又单独拎出来讲这两个指标，因为它们确实非常重要，尤其在新冠疫情中得到了进一步证明。

从早期、中期、晚期肺损伤的病理改变角度看免疫抗炎靶向药物的应用效果

应用免疫抗炎靶向药物与新冠的肺部病理生理改变关系密切。这是2020年初的国内研究，肿瘤切片后发现早期新冠炎症，表现为肺泡腔内大量渗出液和炎性细胞浸润。这种情况下，炎症阻断肯定有很好的积极作用。

另外一例肺癌切除后病理涂片，也可以看到肺泡腔内大量炎性渗出液，包括息肉样的增生，即机化性肺炎的表现。

这是全球新冠疫情第一个死亡患者病理报道，发病14天死亡，应该是疾病发展中期，病理表现为透明膜形成，肺泡腔内有大量渗出性病变和炎性细胞浸润，主要为淋巴细胞。实际上现在大家能感受到奥密克戎变异株1周的病程肺部表现与2020年是不一样的，15天左右甚至更长的时间，肺部很少出现实变，但在2020年初时，基本上10-15天病程，肺部就已经开始出现实变。我们知道即便流感病毒感染后七7-8天都可能出现实变，也可能更晚出现实变。因此，即使不同的病毒感染，即使同一个病毒但不同毒株的感染，肺部病理表现都可能不尽相同。

虽从早、中期肺部病理改变看，阻断炎症反应可能具有非常好的作用，但在中晚期，效果可能有限。这例死亡病例的患者病程达40天以上，已经发展为肺纤维化的改变，此时靶向抗炎药物效果可能有限。

靶向抗炎治疗建议首次剂量大一些，小剂量可能导致反跳……国内外相关研究建议如何？

因此，对早、中期病程患者而言，积极抗炎治疗非常重要。以前我们所认为的抗炎治疗主要是指糖皮质激素，是非特异性抗炎治疗，但现在我们用白介素6拮抗剂和JAK抑制剂，是靶向的抗炎治疗，概念是不一样的。以下是《中华结核和呼吸杂志》发表的我国专家组撰写的奥密克戎变异株所致重症新型冠状病毒感染临床救治专家推荐意见：

实际上对于该药物的应用我们也有一些教训，建议大家早期用时剂量可能还是要大一些，因为我们刚开始用的剂量小，后来导致反跳，因此托珠单抗首次剂量还是要大，建议8mg/kg（最大量不超过800mg），这一点可能非常关键，也供大家参考。

美国NIH指南一直在每周更新循证医学证据，这是BⅡa类推荐的NIH指南建议需要氧疗或者是同时有系统性全身性反应可以应用托珠单抗。

推荐的剂量基于2021年《柳叶刀》发的这篇文章。样本量很大，这是个随机的前瞻性的多中心的研究。

该研究入组量很大，实验组为2022例，对照组是2094例。可以看到，一半以上都是重型和危重型，14%患者接受了有创机械通气，与无创/高流量治疗加起来达到55%。

虽然都是重型和危重型的患者，但结果如何呢？可以看到研究结果，28天病死率，用托珠单抗这组为31%，不用托珠单抗这组为35%，P值为0.0028，统计学有显著性差异。但它有什么副作用吗？以下这项大样本研究结果给出了很明确的回答：

JAMA刚刚发布的近期在国内传播很快的研究结果显示：REMAP-CAP试验在全球14国家的197个中心招募了4869名重症新型冠状病毒感染者；随机化分组接受免疫调节剂、抗病毒药物、抗血小板药物、恢复期血浆、抗凝血药物和皮质类固醇激素六个组治疗方案；本研究确定多种干预措施对患者长期结局的影响，大家可以看一下：

免疫调节组有2274例，恢复期血浆组2011例，抗血小板组1557例，抗凝组1033例，抗病毒治疗组726例，糖皮质激素组401例。

观察180天的结局，4107例180天患者随访结果：1517名患者（36.9%）死亡，其中91人（6%）死于出院和180天随访结束之间。与各自的对照组相比，IL-6受体拮抗剂提高重症新型冠状病毒感染者6个月生存率的概率大于99.9%（校正后HR，0.74）；抗血小板药物提高6个月生存率的概率为95%（ 校正后HR，0.85）。抗凝血药物（HR=1.13）、恢复期血浆（HR=0.99）和洛匹那韦-利托那韦（HR=1.06）无效的概率很高。羟氯喹（HR=1.51），洛匹那韦-利托那韦联合羟氯喹（HR=1.61）让患者生存率恶化的概率高达96.8%。激素也没有带来长期的获益，研究提前终止。

从前述研究结果包括生存质量方面的研究结果来看，IL-6拮抗剂的早期正确应用能提高出院后180天的生存率，这个结果是非常让人振奋的。而它带来的生存期的改善并不是以生存质量差为代价，这样的结果同样非常让人振奋。以上研究证据都是静脉滴注IL-6拮抗剂，皮下注射治疗情况如何呢？

IL-6拮抗剂皮下治疗可视为在无法实现静脉治疗基础上的一种替代治疗方法……相关文献分享可供参考

皮下注射治疗实际上可视为在无法实现静脉治疗基础上的一种替代治疗方法。目前尚无评价皮下注射（SC）托珠单抗治疗COVID-19的随机对照试验数据，已发表的数据仅限于几项前瞻性单臂或开放性研究和回顾性研究。来自回顾性研究的大部分数据是仅当静脉（IV）制剂不可用时皮下给予托珠单抗。

不同研究中托珠单抗SC用法用量如下：＜100kg体重：324 mg（162mg x2支）+标准治疗；≥100kg体重：486 mg（162mg x3支）+标准治疗；根据患者情况决定是否需要注射第二次，第二次为 162 mg，每针均注射不同位置。

目前我们单位还没有关于皮下应用的数据和资料，因为早期备足了静脉应用的药物。我们尚不能知晓国内哪些医院应用过皮下，因此只能将相关文献与大家分享：

该研究认为皮下注射托珠单抗可能会改善一些临床参数，CRP水平降低，特别是如果用于呼吸衰竭的早期阶段。研究未发生托珠单抗相关的严重不良事件。

在《柳叶刀-风湿病学》杂志发表的研究观察皮下注射和静脉注射托珠单抗疗效对比有何不同，两组统计学没有显著性差异。该研究结果表明无论皮下注射还是静脉注射，都能降低患者死亡风险。

再看看对症治疗IL-6拮抗剂说明书上提到的相关警告，称存在严重感染风险：接受托珠单抗治疗的患者发生严重感染的风险升高，可导致住院或死亡见【不良反应】。发生这类感染的患者大多合并使用免疫抑制剂，如甲氨蝶呤或皮质类固醇。如发生严重感染，应中断托珠单抗治疗，直至感染得到控制。称报告的感染包括：1.活动性结核，可表现为肺部疾病或肺外疾病。患者应在托珠单抗使用前和治疗期间进行潜伏结核检查。如结果呈阳性，应在开始托珠单抗治疗前进行抗结核治疗。2.侵袭性真菌感染，包括念珠菌、曲菌、肺孢子虫感染。患有侵袭性真菌感染的患者可表现为播散性而非局部感染。3.细菌感染、病毒感染和其他机会性感染。慢性或复发性感染患者在开始治疗前应仔细评估使用托珠单抗治疗的利益和风险。大家在临床应用中还是要关注。

因此，这次新冠疫情IL-6拮抗剂与糖皮质激素联合应用可以有效阻断炎症风暴，明显降低糖皮质激素的应用剂量、疗程。

关于对症治疗中JAK抑制剂的相关意见和建议如何？

以上为关于我国和美国在对症治疗中JAK抑制剂应用方面的阐述。我们讲JAK抑制剂主要讲巴瑞替尼，临床证据主要基于以下两个研究：

该研究是1:1的配比，巴瑞替尼入组4148例，对照组4008例，巴瑞替尼用4毫克每天1次，口服用10天或者是一直到出院。首要观察终点为28天病死率，作者也把相关的研究做了Meta分析。

从上述研究我们不仅可以看到巴瑞替尼组与对照组的病死率有统计学差异，也可以看到其他一些指标能够获益。所有的研究结果可以看到，JAK抑制剂能够明显降低死亡风险，这个结果是很不容易的。对JAK抑制剂究竟是否能够降低住院患者多少病死率有了更深入的循证医学的分析。尤其是一项研究结果，用巴瑞替尼于危重型患者的病死率只有39%，而对照组为58%，严重的副作用比对照组也少，这是非常有价值的结果。包括国内外对巴瑞替尼安全性的评价均比较不错。

总结以上相关资料，结合我们的临床经验，我们列出以下几条，供参考：

1.普通型合并有高危因素（不需要氧疗）：可考虑应用巴瑞替尼预防炎性风暴[4mg/天 X7-14天 （Ccr＜60ml/min剂量减半）]；

2.重型或普通型24小时内有明显进展：可考虑应用巴瑞替尼预防炎性风暴[4mg/天 X7-14天 （Ccr＜60ml/min剂量减半）]；

3.重型合并有高炎症反应：应用IL-6拮抗剂托珠单抗：8mg/kg静脉输注（最大剂量≤800mg），根据病情变化12小时后再次使用，必要时应用巴瑞替尼序贯治疗[4mg/天 X7-14天 （Ccr＜60ml/min剂量减半）]；

4.危重型或重型24小时内有病情进展：积极应用IL-6拮抗剂托珠单抗：8mg/kg静脉输注（最大剂量≤800mg），根据病情变化12小时后再次使用，必要时应用巴瑞替尼序贯治疗[4mg/天 X7-14天 （Ccr＜60ml/min剂量减半）]。

高危因素：

（1）大于 60 岁老年人；（2）有心脑血管疾病（ 含高血压）、 慢性肺部疾病、糖尿病、 慢性肝脏、 肾脏疾病、 肿瘤等基础疾病者；（3）免疫功能缺陷（如艾滋病患者、 长期使用皮质类固醇或其他免疫抑制药物导致免疫功能减退状态）；（4）肥胖（体质指数≥30）；（5）晚期妊娠和围产期女性；（6）重度吸烟者。

参考文献 （可上下滑动浏览）

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14.Lancet Rheumatol. 2020 Aug;2(8):e474-e484.

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16.Lancet Respir Med. 2022 Apr;10(4):327-336

本期直播嘉宾

解立新

解放军总医院呼吸与危重症医学部主任，主任医师，教授，博士研究生导师；专业方向：呼吸危重症、感染、呼吸康复；中华医学会呼吸病分会全国委员兼呼吸治疗学组组长，危重症学组顾问；中国呼吸医师协会危重症专业委员会副主委；中国医师协会急救与灾难专委会副主委；中国康复医学会呼吸康复专委会副主委；中国感染病专业委员会常委兼秘书长；中国老年医学会呼吸病分会副主委；中国呼吸医学装备分会副主委；牵头获得国家科技部重大/重点课题、国家自然科学基金、军队重大/重点课题等资助，发表论文400余篇，其中SCI 累计影响因子720余分；获得国家科技进步二等奖（第三完成人）、军队科技进步一等奖（第一完成人）；军委科技领军人才、联保部队首批科技顶尖人才培养对象。

* 本次系列直播由中日医院呼吸与危重症医学科主任助理王一民医生主持。

本文由《呼吸界》编辑 冬雪凝 整理，感谢解立新教授的审阅修改！

* 感谢正大天晴药业集团股份有限公司对本次直播的大力支持

本文完

责编：Jerry