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编前语
今年7月下旬，《呼吸界》推出的「感染新说」系列，受到了业内的广泛关注和好评。编辑组整理了后台读者提出的诸多问题，特别约请该领域权威专家共同策划，就巨细胞病毒肺炎、人（禽）流感病毒肺炎、重症流感病毒肺炎等方面的经典病例及诊治进展进行了专业论述，现与大家分享。
人类与流感「共存」的百余年来，经历过多次损失惨重的「大事件」。世界卫生组织统计，每年有29万至65万人死于季节性流感引起的呼吸道相关疾病。
引起成人CAP的重要病毒中流感病毒居首，重症流感住院病死率比CAP高3倍以上
一项来自CAP-China中国肺炎研究网的前瞻性注册登记研究，纳入2336例住院CAP患者，CAP总体90天住院病死率为3.1%；一项前瞻性观察性研究，纳入中日友好医院2016-2018流感季574例重症流感住院患者，113例（19.7%）入住ICU，总体住院病死率为9.8%。这说明了重症流感的住院病死率高于CAP，这是最新已证实的数据，即重症流感住院病死率要比CAP高3倍以上。
同时最新证实的数据，即使是CAP（社区获得性肺炎），其中流感病毒也是引起CAP的重要病原。这是2010-2012年中日友好医院曹彬教授课题组牵头，联合北京市12家医院做的一项肺炎病原学研究。即北京成人CAP病原学检测结果显示：954例成人CAP患者中，病毒性肺炎占27.5%，比例高于细菌（23%），混合感染7.9%。其中引起成人CAP重要病毒依次是：流感病毒、鼻病毒、腺病毒、偏肺病毒及呼吸道合胞病毒。
9张柱状图数据揭示这五大类人群是重症流感高危人群
多项研究已证实，有五大类人群中更容易发生重症流感。近年来国内、国外都重新公布了有关流感的指南，应引起我们高度重视。下面简单展开来讲讲这五大类人群。
2017年柳叶刀呼吸病杂志报道：儿童和老年人因流感感染死亡病例数远高于其他人群。以上是2017年全球疾病负担研究的数据（GBD），估计145000（98000-2000000）例死亡归因于流感病毒感染。从数据可以看出，在年龄分布上的特点，第一个高峰是儿童，特别是5岁以下的儿童；第二个高峰是老年人，且年龄越大，风险越高。所以我们从这两个高峰数据， 把儿童和老人划为重症流感的第一大类人群 。
第二大类高危人群是孕妇。 孕妇的重症流感病例明显高于非重症（15% vs 7%，P<0.01）。其中，孕晚期（≥29周）及多次妊娠（≥2次）的孕妇重症流感的发生率更高。
第三大类高危人群是伴慢性疾病的患者。 上图可看出，伴慢性疾病的患者重症流感的发病率显著升高。可从重症病例和非重症病例的比较（柱形图）「至少1种慢性疾病」之后，看出重症病例与非重症病例的差距非常大。说明只要有基础疾病，重症患者比例就比非重症患者明显高，有基础疾病更容易导致重症流感的发生。
上图可看出，有
心血管疾病病史 的流感患者与没有心血管疾病病史的流感患者相比，前者死于流感的风险高2.024倍（OR=2.024，95%CI 1.842-17.337）。
这是一项回顾性研究，分析2009-2014年血液系统恶性肿瘤（HMs）患者流感感染的负担，共纳入来自两个综合癌症中心（美国135例和墨西哥55例）的190例患者，中位年龄49岁流感确诊后60天内总共有80（42%）例患者下呼吸道感染，30（16%）例死亡。其中，白血病患者，下呼吸道感染发生率为56%，死亡率为33%；淋巴瘤/骨髓瘤患者，下呼吸道感染发生率为44%，死亡率为67%。在多变量逻辑回归分析中，白血病(3.09,1.23-7.70)，白蛋白水平下降(3.78, 1.55-9.20)，诊断时缺氧(14.98,3.30-67.90)，呼吸共感染(5.87,1.65-20.86)，皮质类固醇使用(2.71,1.03-7.15)与LRI显著相关肌酐水平升高(3.33,1.05-10.56)、诊断时缺氧(5.87,1.12-30.77)和呼吸系统共感染(6.30,1.55-25.67)与两个中心的60天死亡率显著相关。
器官移植患者也是重症流感的高发人群。近年来器官移植的病例在我国越来越多，做得最多的是肾移植，其次是肝移植，肺移植相对而言少一些。但无论哪一种器官移植患者，重症流感的发病率都很高，特别是肾移植。肾移植患者重症流感的发病率高达37%。一项多中心队列研究，评估了2009年4月至12月来自26个移植中心的237例因感染甲型H1N1流感而住院的病例。其中，71%的患者需住院治疗，16%的患者入住ICU，4%的患者死亡。
HIV感染者重症流感的病死率显著升高。 这是南非对2009-2013年流感相关住院患者死亡率的前瞻性研究，共纳入1376例患者。可见，HIV感染患者的病死率明显高于HIV未感染者（5％ vs 2%，P=0.006）。因此，我们认为，HIV感染是流感相关死亡的独立相关因素（OR=2.9，95%Cl:1.1-7.8）。
第四大类高危人群是肥胖人群。 肥胖症患者重症流感的发病率显著升高。以往总说西方国家肥胖人群较多，中国好像相对来说少一些，但是这些年随着营养状况的改善，中国肥胖人群也在不断增加。可以看到，中国标准下的肥胖症患者重症流感病例明显高于非重症（19% vs 14%，P<0.001）。
第五大类高危人群是医务工作者。医务工作者要经常接触病人，所以流感的发病率远高于一般工作者。这是一项关于流感在健康成人和医护人员发病率的系统评价和荟萃分析，共纳入29项研究，涵盖97个流感季节（1957-2009年期间），58,245名研究参与者。
很有意思的现象：即使医务人员接种过疫苗，发病率大大降低，但无论是未接种疫苗还是接种过疫苗，医务人员的发病率都要远高于一般工作者。一项关于流感在健康成人和医护人员发病率的系统评价和荟萃分析，搜索了OVID MEDLINE（1950年至2010年），EMBASE（1947年至2010年）以及已确定文章的参考列表。筛选了健康成人工作者和医护人员的全季或年流感感染率的观察性研究或随机试验。共纳入29项研究，涵盖97个流感季节（1957-2009年期间），58,245名研究参与者。与健康成人工作者相比，每季度每百人的汇总流感发病率（IR）（95％CI）和相应的发病率比率（IRR）（95％CI）如下：
所有感染：未接种的医护人员的IR 18.7（95％CI，15.8至22.1），IRR 3.4（95％CI，1.2至5.7）。所以，接种疫苗的医护人员IR 6.5（95％CI，4.6至9.1），IRR 5.4（95％CI，2.8至8.0）与在非医疗保健环境中工作的成年人相比，医护人员患流感的风险要高得多。
流感的过程是「病毒复制」和「细胞因子过量释放」的恶性循环
引起重症流感的相关因素包括病毒变异、基因的遗传易感性、免疫低下、潜在的慢性疾病和病毒继发细菌感染这五个方面 。我们要知道流感病毒的变异很快，这是重症流感致死的重要原因。过去每隔几年的流感大流行，与病毒的变异都有密切关系。
流感免疫病理的机制主要是 宿主对
病毒感染的过度反应 。不同的病毒感染，在人体有不同的 「配体」 ，比如普通感冒的「配体」主要在上呼吸道，所以它更主要的症状是引起上呼吸道的表现，如打喷嚏、流涕、咳嗽等等。但如果是流感，它的「配体」在下呼吸道明显增多，所以除了引起上呼吸道的病变以外，更多可以发现为肺炎，特别是重症肺炎。如果是禽流感，它在人体的主要配体几乎都在下呼吸道，所以禽流感往往，方便的话是重症肺炎，这和他的免疫机制是有密切关系的。各种病毒感染不仅可以造成上皮细胞的损害，由此引起的 细胞免疫的风暴 ，包括炎症细胞和各种细胞因子，导致免疫病理学的改变。
从发病机制上可以看到这样一种 「恶性循环」：由于流感病毒的感染导致病毒复制不断增加，产生过量的炎症细胞和细胞因子。过量的细胞因子造成组织损伤，这时适应性免疫应答就会受损。受损的免疫功能导致细菌继发感染，进一步加重炎症过程。因此， 重症流感患者免疫应答受损，导致病毒复制和细胞因子-趋化因子大量释放的恶性循环。
很多基础和临床数据 可见， 重症流感患者炎症细胞因子水平明显升高 。如：白介-1、白介-10、γ-干扰素、白介素-12、白介-8、单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）、白介-6、VEGF等等，都是有统计学意义的。也可以看到，有机械通气的和没有机械通气的差异也非常大， 有机械通气的通常代表重症的患者，其炎症细胞水平是明显升高的 。
流感病毒感染以后可启动I型IFN信号传导（或IL-27）导致IL-1β和IL-23的下调产生和17型免疫应答受损。IL-17和IL-22的抑制减少了抗微生物肽的产生。I型IFN信号传导还降低中性粒细胞化学引诱物Cxcl1和Cxcl2的水平，并且可以诱导NETs的形成。在流感感染期间诱导的IL-27进一步抑制IL-17的产生，但是刺激调节细胞因子IL-10的产生，这有助于增加对超感染的易感性，可能是通过改变抗流感炎症反应。因此，从流感感染后2-3天、6-7天的这个过程足以证明， 流感病毒感染增加了细菌感染的易感性。
流感患儿Th2细胞比例升高和老人「免疫衰老」均提示免疫抑制
我们知道人体的T淋巴细胞，Th1和Th2之间是保持平衡的， 如果Th2细胞的比例增高，往往提示存在免疫抑制。
研究总结了19例甲型H1N1流感患儿Th细胞亚群动态变化，平均年龄53.9个月，选择21例健康儿童作为健康对照组，平均年龄55.1个月。19例甲型H1N1流感患儿中，存活15例（78.9%），死亡4例（21.1%）。从健康组、存活组、死亡组Th1和Th2的柱状图可以看到，在重症感染患者的儿童Th细胞亚群的比值发生了变化，说明 重症流感儿童Th2细胞比例升高，存在免疫抑制。
老年人最大的问题是随着年龄的增加出现的免疫衰老，导致免疫功能抑制，增加流感的易感性。当然，这种 「免疫衰老」 是包括全身免疫力逐渐下降，以及老年人更容易患更多的疾病，包括癌症、自身免疫和慢性疾病的发生率增加；对疫苗接种反应不佳以及对流感等常见传染病的易感性增加相关生物衰老过程2。老年人与年轻人相比较就可以看到，免疫效应与CD4+ T细胞生产IFN-γ和IL-17和CD8+ T细胞生产IFN-γ的频率相关 [1] 。 （1. Kang KS, et al. Clin Immunol. 2013 May;147(2)_79-88.2. Haq K, et al. Curr Opin Immunol. 2014 Aug;29:38-42.）
妊娠期增加流感病毒感染后肺部炎症反应，或致不良妊娠结局
为什么孕妇妊娠期会增加对流感病毒感染的反应，更多地出现重症患者？这与妊娠期流感病毒感染和肺部的炎症反应增强有关。从动物实验可以看到：妊娠期未受流感病毒感染的小鼠肺中嗜中性粒细胞募集趋化因子（KC, 1.37倍）和细胞因子（IL-1β，IL-6和G-CSF，分别1.64，7.6和3倍）高表达；流感病毒感染导致怀孕比未怀孕小鼠肺部炎症细胞因子和趋化因子（ IL-1α，IL-1β和KC）表达显著增加。而孕妇流感病毒感染使小胎龄儿（SGA）的发生率增加了约1倍，从13%到25%；感染后死胎的发生率从2%增加到50%，增加了25倍。所以，孕妇感染流感病毒可能导致增加不良妊娠结局。
HIV感染的免疫缺陷影响机体对流感病毒的免疫应答
艾滋病患者HIV感染最大的影响是免疫缺陷，可以影响患者机体对流感病毒感染后的免疫应答。
可以看到，HIV阳性的患者其IgM抗体的产生是明显减少的，同时白介-10的表达也是明显减少的。因此，HIV感染引起的免疫缺陷，当流感感染时，可能导致较低的抗体反应和高水平的CXCL10持续分泌。高水平的CXCL10与免疫系统对病毒感染的免疫应答差有关。
专家介绍 - 施毅
解放军东部战区总医院呼吸与危重症医学科 教授、主任医师、博士生导师、博士后导师；南京大学医学院内科教研室主任；美国胸科医师学会资深会员；中国医师协会呼吸医师分会常委兼呼吸系感染工作委员会副主任委员；中华医学会呼吸病学分会感染学组副组长；江苏省医学会呼吸病学分会第七、八届主任委员；中国医药教育学会感染疾病专业委员会常委；海峡两岸医药卫生交流协会呼吸病学专业委员会常委；中国老年医学会呼吸病学分会常委兼感染学术委员会主任委员。