分享
根据流行性感冒诊疗方案（2018年版修订版），对重症流感的早期识别，可以分为重症与危重症来进行早期识别。
重症的识别包括6个方面典型症状：
1、持续高热＞3天，伴有剧烈咳嗽，咳脓痰、血痰，或胸痛；
2、呼吸频率快，呼吸困难，口唇紫绀；
3、神志改变：反应迟钝、嗜睡、躁动、惊厥等；
4、严重呕吐、腹泻，出现脱水表现；
5、合并肺炎；
6、原有基础疾病明显加重。
危重症流感可通过5个方面的典型症状进行识别：
1、呼吸衰竭；
2、急性坏死性脑病；
3、脓毒性休克；
4、多脏器功能不全；
5、其他需进行监护治疗的严重临床情况。
早诊早治是提高流感治愈率、降低病死率的关键，48h内是「黄金时间」
早期抗病毒治疗非常重要。而对于流感的治疗，原则就是一个「早」字。在最新的国内指南或共识中一致指出：
1、起始抗病毒治疗的决策无需等待实验室的确诊。
2、流感患者一旦发病，应尽快开始抗病毒治疗，理想情况是症状出现48h内开始。
3、越早启动抗病毒治疗临床获益越大，对于发病超过48h患者，仍支持启动抗病毒治疗。
所以，重症或有重症流感高危因素的患者，应尽早给予抗流感病毒治疗，发病48h内进行抗病毒治疗可减少并发症、降低病死率、缩短住院时间；发病时间超过48h的重症患者依然可从抗病毒治疗中获益；非重症且无重症流感高危因素的患者，在发病48h内，也可考虑抗病毒治疗。
一项研究Meta分析：纳入29234例住院重症 A（H1N1）pdm09 流感患者，重症流感患者早期应用（发病＜2天）神经氨酸酶抑制剂（NAI）较延迟治疗可降低患者死亡风险。
98.9%重症流感住院患者存在高危因素，慢性阻塞性肺病占比25.5％
在重症流感住院患者中，98.9%的患者存在危险因素。其中，最常见的危险因素为心血管疾病，慢性阻塞性肺病（COPD）和糖尿病（分别占比25.5％，23.4％和20.5％）。其他高危因素还有免疫缺陷、慢性肾病、肥胖、癌症、哮喘、慢性肝病和妊娠期等等。
流感的主要治疗药物——神经氨酸酶抑制剂，目前批准上市3个药物
国内的各大指南一致推荐的就是神经氨酸酶抑制剂。神经氨酸酶活性位点较为保守，所以这一类药物上市十多年来耐药率一直很低，代表药物主要有3种：奥司他韦，扎那米韦和近年来上市的静脉注射液帕拉米韦。奥司他韦属于口服剂型，中国是1岁以上，FDA批准用于14天患儿治疗，可见其安全性；扎那米韦是粉雾吸入剂，批准用于大于等于7岁的儿童治疗使用，帕拉米韦为注射液，官方目前仅批准用于成人和重症病例。
这3种神经氨酸酶抑制剂就是抗流感病毒的药物，在高危人群中都可以用，但它们的应用人群不完全一样。比如：对于儿童来说，只有奥司他韦是＞14d新生儿均可使用的，帕拉米韦可以用于小于2岁儿童，而扎那米韦只能适用于7岁以上儿童；对于≥65岁的老年人，奥司他韦不需要调整剂量，扎那米韦虽然使用经验有限，但也无需调整剂量，但帕拉米韦是慎用的；对于妊娠期妇女，指南推荐首选用药是奥司他韦，扎那米韦也是指南推荐用药之一，帕拉米韦对于孕妇用药的安全性尚未确立；对于伴基础疾病人群，研究显示奥司他韦能降低患者肺炎发生率，不推荐对呼吸道疾病患者使用扎那米韦，帕拉米韦的相关临床数据较少；对于免疫功能抑制人群，研究显示奥司他韦的预防性用药能减少患流感风险，而扎那米韦相关临床数据较少，帕拉米韦无相关临床数据。所以，综合来看，奥司他韦是覆盖人群更广泛、作用更安全，被各类指南推荐的抗流感首选药物。
奥司他韦可降低炎症因子的过度表达，让流感患者全面获益
一项临床基础研究，这是在小鼠体内做的研究，可以看到奥司他韦可以降低炎症因子的过度表达，包括TNF-α、MIP-1α这些炎症因子，无论是第3天还是第7天，都是有效的。
这是一项临床经验总结，Meta分析告诉我们，奥司他韦能让流感患者全面获益。与安慰剂组相比，奥司他韦治疗时所有症状缓解时间缩短21%（p＜0.0001）。在所有试验中，奥司他韦组所有症状缓解时间中位数为97.5小时，安慰剂组为122.7小时；65/1544位接受奥司他韦的参与者和110/1263位接受安慰剂的参与者产生并发症（肺炎、支气管炎等），并发症风险降低归因于奥司他韦治疗。（RR 0.56，95％CI 0.42-0.75；p=0.0001），并发症发生率下降44%；有9/1591位接受奥司他韦的参与者须住院治疗，与之相比，有22/1302位接受安慰剂的参与者发生该情况，患者住院率的风险下降63%（RR 0.37，95%CI 0.17-0.81，p =0.013）。
早期使用奥司他韦治疗能显著减少流感患者住院时间和病死率
早期使用奥司他韦比晚期使用更能显著提升治疗效果，包括显著减少流感患者的住院时间和病死率。
这是一项随机调查，安慰剂对照，双盲研究，纳入374例急性流感患者，与安慰剂相比，奥司他韦治疗病程减少30%以上，严重程度降低38％。因此，奥司他韦可减少流感的病程，降低流感的严重程度。
国内外指南推荐如下：
可见奥司他韦几乎适用于各种临床情况，扎那米韦和帕拉米韦也是很好的药物，但是扎那米韦对一些患者是作为替代治疗来推荐的，比如流感样病例暴发疫情处置指南，而帕拉米韦在很多指南里没有被推荐。
奥司他韦治疗应坚持「足量足疗程」，一般75mg每天2次，治疗疗程5天
美国2018年IDSA临床实践指南推荐：成人/孕妇使用奥司他韦FDA批准的标准剂量治疗季节性流感，使用口服奥司他韦治疗非并发型流感的非卧床成人的持续时间为5天。对有明确或可疑免疫功能低下症状的患者或需要住院治疗严重下呼吸道疾病（特别是肺炎或急性呼吸窘迫综合征[ARDS]）的患者进行更长时间的抗病毒治疗。我们一般来说是75mg每天2次，治疗疗程5天。
对于重症流感患者来说，如果病毒载量清除延迟，可能出现病毒反弹，那我们抗病毒治疗应持续多久？指南推荐的5天治疗疗程够吗？
可以看到，与病情较轻的患者相比，重症肺炎患者开始使用奥司他韦后，NPFS中病毒RNA阳性的持续时间明显更长（6.0天 [3.0-8.0] 和2.0天 [1.0-3.0]；P<0.01），病毒载量下降速度较慢。在部分重症肺炎病例中，抗病毒治疗4-5天后病毒RNA浓度呈上升趋势。所以，对于重症肺炎，推荐奥司他韦 150mg 每天2次，也可视病毒浓度调整为75mg 每天2次；对于中度或无肺炎，推荐奥司他韦 75mg 每天2次。
可以看到在重症患者和轻度的患者比较，开始使用奥司他韦以后，重症流感高危人群病毒载量下降较慢，第6天，45%的患者仍可检测病毒；第11天，仍有1/4的患者可检测病毒；第28天，没有患者检测到病毒。可见，进行病毒学检测可能有助于指导抗病毒治疗的持续时间，如果疾病病程严重且流感病毒RNA仍然可检测，则建议治疗持续时间更长，可以安全地延长至10天或更长时间。
流感可进行化学预防，对暴露前后抗病毒的用药时间应严格把控
美国2018年更新的IDSA指南细化了暴露前、暴露后抗流感病毒化学预防的预防人群、用药时间。暴露前需抗流感病毒化学预防的人群为：（成人和≥3个月的儿童）；流感重症的高危人群（流感疫苗效果不佳或无疫苗）（C-II）；流感重症极高危人群（移植手术后）（B-II）；流感活动期暂时未接种疫苗的人群（C-III）；与流感并发症的高风险人群接触后（C-II）。暴露前抗流感病毒化学预防的时间周期为：流感重症高危或极危人群持续用药直到社区内流感消失（A-II）；出现症状的人群改用治疗剂量（A-II）。
暴露后需抗流感病毒化学预防的人群为：（成人和≥3个月的儿童）；流感重症的高危人群，如严重免疫功能不全的；存在家庭流感暴露后（C-Ⅱ）；有流感疫苗注射禁忌症的人群；无法获取流感疫苗的人群；疫苗接种预期效果不良的人群；与流感并发症的高风险人群接触后（C-Ⅱ）。同时，医生也可对患者进行宣教，并开展早期抗病毒经验性治疗，作为暴露后预防用药的一种替代方法（C-Ⅲ）。暴露后抗流感病毒化学预防的起始时间为：暴露后前48h（A-III）；超过48小时后，增加剂量至治疗剂量（A-III）。暴露后抗流感病毒化学预防的时间周期为：暂无流感暴发，需7天的化学预防治疗（A-III）；有症状的进行流感检测，并改用治疗剂量（A-III）。
这是2018年最新回顾性随机对照试验荟萃分析：奥司他韦治疗流感安全性良好。文中提到3点：1、使用奥司他韦治疗显著缩短了流感患者的病程，并降低了中耳炎的发病风险；2、在2558例患者中，奥司他韦治疗组和安慰剂对照组严重不良反应事件都非常少 ，奥司他韦治疗不增加恶心、腹泻、严重不良事件的风险；3、与安慰剂组比较，呕吐是奥司他韦组唯一有显著较高风险的不良事件。
这项最新的全球耐药检测结果显示：奥司他韦耐药率低。
综上所述，我们除了高度关注重症流感高危人群，了解流感病毒感染导致免疫应答受损，细胞因子-趋化因子大量释放，形成恶性循环，更应了解到98.9%的重症流感存在高危因素，而早诊断早治疗是降低重症流感病死率的关键，明确用药。国内外指南推荐首选奥司他韦，它可降低炎症因子的过度表达，临床研究证明其在高危人群及重症流感治疗中具有明显优势。在治疗上，应把握「足量足疗程」，且重症流感治疗持续时间可延长至10天以上。
参考文献
[1] 流行性感冒诊疗方案（2018年版修订版）
[2] Muthuri SG, et al. Lancet Respir Med. 2014 May;2(5):395-404.
[3] Torner N, et al. BMC Res Notes. 2018 Apr 14;11(1):244.
[4] 顾觉奋. 中国新药杂志. 2013;22(9):989-997.
[5] Uyeki TM, et al. Clin Infect Dis. 2019 Mar 5;68(6):e1-e47.
[6] 2018年ACOG妊娠女性疑似或确认流感的评估和治疗意见
[7] Higuera Iglesias AL, et al. PLoS One. 2011;6(7):e21838.
[8] Ison MG, et al. Antivir Ther. 2012;17(6):955-64.
[9] Bird NL, et al. PLoS One. 2015 Jun 18;10(6):e0129768.
[10] Dobson J, et al. Lancet. 2015 May 2;385(9979):1729-1737.
[11] Katzen J ,et al. Clin Infect Dis. 2018:1-21.
[12] Treanor JJ, et al. JAMA. 2000 Feb 23;283(8):1016-24.
[13] Lee N, et al. Antivir Ther. 2011;16(2):237-47.
[14] Kumar D, et al. Clin Infect Dis 2018. [manuscript published online ahead of print 7 April 2018]. doi:10.1093/cid/ciy294.
[15] Malosh RE ,et al. Clin Infect Dis. 2018 May 2;66(10):1492-1500
专家介绍 - 施毅
解放军东部战区总医院呼吸与危重症医学科 教授、主任医师、博士生导师、博士后导师；南京大学医学院内科教研室主任；美国胸科医师学会资深会员；中国医师协会呼吸医师分会常委兼呼吸系感染工作委员会副主任委员；中华医学会呼吸病学分会感染学组副组长；江苏省医学会呼吸病学分会第七、八届主任委员；中国医药教育学会感染疾病专业委员会常委；海峡两岸医药卫生交流协会呼吸病学专业委员会常委；中国老年医学会呼吸病学分会常委兼感染学术委员会主任委员。