推荐语

近年，免疫治疗成为抗肿瘤治疗中的新秀，它与传统的化疗、放疗及靶向治疗有完全不同的作用机制和不良反应。[1] [2]

免疫治疗不良反应处理中最重要、最艰难的是与其它疾病的鉴别，一旦确认是免疫相关不良反应，治疗并不难。不同瘤种发生的副反应不一样，哪些临床表现可能是蛛丝马迹？提早识别和预防的关键时机如何把握？国际上有何看法？这种可能波及全身多系统的免疫毒性如何处理？可逆吗？

什么是免疫治疗不良事件？

免疫治疗不良事件（immune-related adverse events，irAEs）是指免疫检测点抑制剂激活机体的免疫系统，在治疗肿瘤的同时，可能对机体的正常组织和器官产生损害，从而出现免疫相关不良反应。[3]

irAEs包括全身性（如发热、头痛、乏力、关节痛等）和器官特异性的不良反应（如皮肤、大脑、甲状腺、肺部、胃肠道相关不良反应）。

1 免疫治疗不良事件的发生机制？

irAEs的发生机制目前并不是特别清楚，近期发表在《新英格兰医学杂志》上一篇文章对此做了综述 [3]：

• 正常组织T细胞的浸润增多和活性增强

• 增强体液免疫：使原先存在的抗甲状腺抗体水平增高

• 刺激炎症因子的分泌：如肠道IL-17分泌增高

• 动物试验发现正常垂体中存在的CTLA-4低表达，与CTLA-4抗体结合后诱导补体介导的炎症反应

很多临床研究已经证实T细胞的浸润增多会引起免疫受损，有临床研究报道，受损皮肤和内脏的免疫组化显示CD4 和CD8 T细胞浸润，并且高度激活的效应细胞与AE发生有相关性。[4]

皮疹活检：可见T细胞从血管逐步浸润入真皮浅层进而延伸到表皮。

黑色素瘤患者，接受ipilimumab治疗后出现大于2级的腹泻时接受内镜检查和活检，发现远端结肠有大量淋巴细胞浸润。[5]

2 免疫治疗不良事件的临床表现？

1、irAEs与传统化疗的毒性谱不同

化疗常表现为恶心、呕吐、脱发等等，而irAEs的临床表现却有所区别：

全身性：乏力、关节痛、头痛、发热、寒战、食欲下降

皮肤：瘙痒、皮疹、白癜风

呼吸系统：呼吸困难、咳嗽、肺炎

消化系统：恶心、呕吐、腹泻、便秘、结肠炎、ALT AST升高

内分泌系统：甲亢、甲减、垂体炎 [6]

2、irAEs整体发生率低于化疗，耐受性良好

（整体发生率，所有G3/4 irAEs : 7%~13%）

3、PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂毒性谱不同

• CTLA-4通路免疫抑制发生在T细胞激活的早期，irAEs往往比较严重；

• PD-1/PD-L1通路免疫抑制发生在T细胞激活后，irAEs多发生在外周器官。 [3]

CTLA-4抑制剂的≥3级的irAEs高于PD-1/PD-L1抑制剂（31% vs 10%）；

PD-1/PD-L1的抑制更多引起肺炎、甲减、关节痛、白癜风等，CTLA-4的抑制剂相关副反应更多是肠炎、垂体炎、皮疹等。[7] [8] 

4、Nivolumab和Pembrolizumab在NSCLC中irAEs发生率 [9]

5、CheckMate012：Nivolumab+Ipilimumab联合治疗不良反应 [10]

6、不同瘤种发生irAEs的类型不同

有研究对比了PD-1抑制剂在三大瘤种中的不良反应发生率： 黑色素瘤（n=2048）， 非小细胞肺癌（n=1030），肾癌（n=573）

与肺癌患者比较，黑色素瘤患者有更高的消化道和皮肤毒性、更低的肺炎的发生率；与肾癌患者比较，黑色素瘤患者有更高的关节炎和肌痛的发生率，而肾癌患者经常发生肺炎和呼吸困难……表明不同瘤种所发生的副反应也是不一样的。[7]

7、大部分irAEs是可逆的

irAEs的发生时间不同，大体在1~6个月内发生，且大部分irAEs是可逆的。[11]

如Pembrolizumab治疗相关的irAEs发生时间：肝脏>肺炎>肠炎>甲减>甲亢>严重皮肤毒性。

如Ipilimumab治疗相关的irAEs发生时间：

• 皮肤毒性通常用药后2~3周开始出现

• 胃肠道毒性通常用药后5周左右出现

• 肝脏和内分泌毒性通常用药后6~7周出现

• 时间跨度不一致：内分泌毒性恢复时间最长

8、不同系统出现irAEs时间不同，联合治疗较单药早

3级以上的irAEs的发生时间 [12]

3 免疫治疗不良事件的处理方法？

目前更多的研究结果都来自国外，首先我们参考的是欧美国家的免疫治疗irAEs管理模式。

它主要有五大方面，预防、评估、检查、治疗、监测。

预防：要了解免疫治疗不良反应谱、能够识别免疫相关风险因素，并且告知患者及其治疗医生。

评估和检查：我们要做好患者的选择和基线水平评估，开始治疗之前，患者应该接受关于发生irAEs易感性的检查，包括患者病史（家族史），一般身体状况，自身免疫性疾病，基线水平实验室检查和影像学检查；

有自身免疫性疾病的患者或者正在接受自身免疫疾病治疗的患者，接受免疫抑制剂治疗后有加重自身免疫疾病的风险。治疗中和治疗后都要进行随访。[12]

治疗：irAEs的分级治疗如图所示：

大多数irAEs可以通过暂停给药±皮质类固醇激素得以控制，且可以逆转。[13]

接下来具体看看免疫毒性的处理。[14]

01

免疫相关皮肤毒性

皮肤毒性是CTLA-4抑制剂或PD-1抑制剂治疗的患者最常见的irAEs，SAEs少见；

最常见的皮肤irAEs为皮疹、瘙痒和白癜风，白癜风通常见于黑色素瘤患者，与PD-1抑制剂的良好疗效相关，处理皮肤不良反应的时候，也需要明确皮肤的反应是免疫相关的不良反应还是其他感染所导致的，比如其他的皮炎，这时推荐皮肤的活检证明是否是免疫相关的不良反应，因为不同的原因处理的方法是不一样的。

02

免疫相关内分泌毒性

03

免疫相关甲状腺功能异常的处理

甲减较甲亢多见，甲亢多为一过性，一过性之后转化为甲减，甲状腺功能异常一般情况比较轻，甲状腺异常发生率比较多见于PD-1/PD-L1抑制剂，或与CTLA-4的联合治疗。即使为亚临床甲减，如有临床症状，建议给与治疗，且治疗持续时间长。

04

免疫相关垂体炎的处理

如果症状较轻，表现为轻度乏力，厌食，没有头痛；或没有症状，可以等待垂体轴功能血液检测诊断，但需要告知患者如有不适，要及时就诊，同时继续免疫治疗，并给予适当的激素替代治疗。

如果有中度症状，如头痛但无视觉障碍，或乏力／情绪改变，血流动力学稳定，无电解质紊乱，需要暂停免疫治疗。然后垂体轴功能血液送检，随后开始泼尼松龙 0.5~1mg/kg口服治疗，如果48小时内没有改善，采用上述甲泼尼龙治疗。

需要注意的是临床医生必须与其它疾病进行鉴别，如肿瘤脑转移，因此需要进行头颅磁共振增强扫描，如果不是垂体炎，而是肿瘤转移引起的，那么在治疗上会完全不一样。

05

免疫相关肝毒性

对于Ipilimumab、Nivolumab和Pembrolizumab单药批准的剂量，肝炎发生率为5~10%，其中3级irAEs的发生率为1%~2%。

Ipilimumab 联合Nivolumab 治疗的肝炎发生率为25~30%，其中约15%为3级irAEs。

06

免疫相关消化道毒性

CTLA-4抑制剂

消化道毒性通常是最常见和最严重的毒性之一，它是CTLA-4抑制剂停药的首个原因；

最常见的AEs为腹泻，腹泻发生率27~54%，肠炎发生率8~22%；

肠穿孔在黑色素瘤患者中的发生率为1~1.5%，肾癌患者可达6.6%，1.1%的患者死于ipilimumab相关的结肠炎。

PD-1/PD-L1抑制剂

在消化道毒性反应中，最常见的irAEs为腹泻，但腹泻和肠炎的发生率远低于CTLA-4抑制剂，3/4级为1~2%。

CTLA-4联合PD-1/PD-L1抑制剂

与单药相比，联合治疗腹泻和肠炎的发生更早，发生率更高。

当出现腹泻等症状时，我们需要鉴别是不是消化道继发的感染，要对粪便进行培养，必要的时候可以进行肠镜的检查，看看是不是和免疫治疗有关。

07

免疫相关肺炎的发生率和时间

作为呼吸科医生，我们还会更关注免疫相关肺炎的发生率和时间，这可以说是所有免疫相关副反应中最严重、致死率最高的。[15]

一项回顾性研究共纳入915例接受了PD-1/PD-L1治疗多个瘤种的患者，多数为肺癌和黑色素瘤，少数为肾癌、膀胱癌、血液瘤等，研究显示肺炎总体发生率为4.6%，开始时间平均2.8个月（9d-19.2m）。

从发生率上看，联合比单药高（10% vs 3%），从这项研究的瘤种上看，黑色素瘤要略高于肺癌（5% vs 4%），再看详细的对比结果：

黑色素瘤（单药）vs 肺癌（单药）：3.6% vs 3.3%；

黑色素瘤（联合）vs 肺癌（联合）： 9.6% vs 7%。

08

免疫相关性肺炎的影像和病理特征

主要可以表现为5种类型，隐源性机化性肺炎样、毛玻璃样、间质改变、超敏性以及无特异性。（下图从上至下）

也有些患者做过病理检测，主要表现为4种情况，间质性肺炎（4/11）；机化性肺炎（3/11）；弥漫性肺泡损伤（1/11）；无异常发现（1/11）。

对免疫相关性肺炎的诊断，我们要排查其他病因，比如肿瘤病人在治疗时很容易继发感染，前段时间，我们的一位患者在治疗过程中出现病灶增大，经检查发现继发了结核的感染，此外，还需要对肿瘤本身的进展、转移来进行排查，不推荐常规肺活检，推荐BALF病原学检查，也就是通过支气管肺泡灌洗液检查来鉴别感染性因素。

免疫相关肺炎的处理

需要注意的是，一旦改善至基线水平：2级：口服类固醇，逐渐减量，至少维持治疗6周；3/4级：逐渐减量，至少治疗8周。

类固醇考虑：根据当地指南补充钙片和维生素D；肺孢子菌预防：复方新诺明 480mg bid或如果复方新诺明过敏，改为吸入性戊烷脒。

总结

• 免疫抑制剂治疗不同于化疗和靶向治疗，其毒性谱不同；

• 不同类型免疫抑制剂、同一免疫抑制剂在不同瘤种发生的irAEs不同，发生和缓解时间不同，但大多数可逆；

• 对于irAEs，临床医生及早发现及早治疗最为关键；

• irAEs可能为T细胞组织浸润而导致的独特毒性反应。

参考文献 

[1] DeVita and Rosenberg, N Eng J Med 2012, 366: 2207

[2] Borghaei et al, Eur J Pharmacol 2009, 625: 41

[3] Postow MA，et al. N Engl J Med. 2018;378(2):158-168

[4] Hodi FS, et al: Proc Natl Acad Sci .2003; 100:4712-4717

[5] Berman D, et al.Cancer Immun.2010 ;24;10:11

[6] Louis Fehrenbacher,et al. Lancet 2016; 387: 1837–46

[7] Khoja L,et al.Ann Oncol. 2017 ;28(10):2377-2385

[8] Michot JM,et al.Eur J Cancer. 2016;54:139-148

[9] Spain L,et al. Cancer Treat Rev. 2016;44:51-60

[10] Hellmann MD, et al. Lancet Oncol.2017; 18(1),31-41

[11] Weber J,et al.J Clin Oncol.2012;30:2691-2697

[12] Haanen1, et al. Annals of Oncology 2017, 28 (Supplement 4): iv119–iv142

[13] S. Champiat, et al. Annals of Oncology.2016; 27 (4): 559-574

[14] S. Champiat, et al. Annals of Oncology.2016; 27 (4): 559-574

[15] Naidoo J, et al. J Clin Oncol. 2017;35(7):709-717

专家介绍