国家卫生健康委办公厅关于印发新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2019年版）的通知

国卫办医函〔2019〕896号

各省、自治区、直辖市及新疆生产建设兵团卫生健康委：

为进一步规范新型抗肿瘤药物临床应用，我委组织国家卫生健康委合理用药专家委员会牵头对《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2018年版）》进行了修订完善，制定了《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2019年版）》（可在国家卫生健康委网站“医政医管”栏目下载）。现印发你们，请认真组织学习，贯彻执行。

附件：新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2019年版）

国家卫生健康委办公厅

2019年12月16日

（信息公开形式：主动公开）

附件

新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2019年版）

目录

第一部分 新型抗肿瘤药物临床应用指导原则

为规范新型抗肿瘤药物临床应用，提高肿瘤合理用药水平，保障医疗质量和医疗安全，维护肿瘤患者健康权益，特制定新型抗肿瘤药物临床应用指导原则。本指导原则涉及的新型抗肿瘤药物是指小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物。

抗肿瘤药物临床应用的基本原则

抗肿瘤药物的应用涉及临床多个学科，合理应用抗肿瘤药物是提高疗效、降低不良反应发生率以及合理利用卫生资源的关键。抗肿瘤药物临床应用需考虑药物可及性和患者治疗价值两大要素。抗肿瘤药物临床应用是否合理，基于以下两方面：有无抗肿瘤药物应用指征；选用的品种及给药方案是否适宜。

一、病理组织学确诊后方可使用

只有经组织或细胞学病理确诊、或特殊分子病理诊断成立的恶性肿瘤，才有指征使用抗肿瘤药物。单纯依据患者的临床症状、体征和影像学结果得出临床诊断的肿瘤患者，没有抗肿瘤药物治疗的指征。但是，对于某些难以获取病理诊断的肿瘤，如胰腺癌，其确诊可参照国家相关指南或规范执行。

二、靶点检测后方可使用

现代抗肿瘤药物的一个显著特征，是出现一批针对分子异常特征的药物——即靶向药物。最具代表性的药物是针对表皮生长因子信号通路异常的酪氨酸激酶抑制剂。目前，根据是否需要做靶点检测，可以将常用的小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物分为两大类（表1）。具体的检测靶点详见各章节。

【表1】常用的小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物

对于有明确靶点的药物，须遵循靶点检测后方可使用的原则。检测所用的仪器设备、诊断试剂和检测方法应当经过国家药品监督管理部门批准，特别是经过伴随诊断验证的方法。不得在未做相关检查的情况下盲目用药。

三、严格遵循适应证用药

抗肿瘤药物的药品说明书是抗肿瘤药物临床应用的法定依据，其规定的适应证经过了国家药品监督管理部门批准。抗肿瘤药物临床应用须遵循药品说明书，不能随意超适应证使用。相关药品的生产厂商，在拥有新的高级别循证医学证据的情况下，应当主动向国家药品监督管理部门申报，及时更新相应药品说明书，保证药品说明书的科学性、权威性，有效指导临床用药。特别是有条件快速批准上市的药品，更应当保证药品说明书的时效性。

四、体现患者治疗价值

现代临床肿瘤学高度重视恶性肿瘤患者的治疗价值。其核心思想是，在相同治疗成本前提下，使患者获得更长的生存时间和更好的生活质量。在抗肿瘤药物临床应用中，应当充分考虑抗肿瘤药物的效价比，优先选择有药物经济学评价和效价比高的药品。

根据药物适应证、药物可及性和肿瘤治疗价值，将抗肿瘤药物分成两级。

1.普通使用级：有明确的临床使用适应证、已列入《国家基本药物目录》《国家基本医疗保险药品目录》和国家谈判药品的抗肿瘤药物品种。

2.限制使用级：有明确的临床使用适应证、未列入《国家基本药物目录》或《国家基本医疗保险药品目录》或国家谈判药品的抗肿瘤药物品种。

五、特殊情况下的药物合理使用

随着癌症治疗临床实践的快速发展，目前上市的抗肿瘤药物尚不能完全满足肿瘤患者的用药需求，药品说明书也往往滞后于临床实践，一些具有高级别循证医学证据的用法未能及时在药品说明书中明确规定。在尚无更好治疗手段等特殊情况下，医疗机构应当制定相应管理制度、技术规范，对药品说明书中未明确、但具有循证医学证据的药品用法进行严格管理。特殊情况下抗肿瘤药物的使用应当仅限于三级医院授权的具有高级专业技术职称的医师，充分遵循患者知情同意原则，并且应当做好用药监测和跟踪观察。

特殊情况下抗肿瘤药物使用采纳根据，依次是：其他国家或地区药品说明书中已注明的用法，国际权威学协会或组织发布的诊疗规范、指南，国家级学协会发布的经国家卫生健康委员会认可的诊疗规范、指南。

六、重视药物相关性不良反应

抗肿瘤药物的相关性毒副作用发生率较高，也容易产生罕见的毒副作用，因此抗肿瘤药物不良反应报告尤为重要。医疗机构应当建立药品不良反应、药品损害事件监测报告制度，并按照国家有关规定向相关部门报告。医疗机构应当将抗肿瘤药物不良反应报告纳入医疗质量考核体系，定期分析和报告抗肿瘤药物不良反应的动态和趋势。临床医师和临床药师应当密切随访患者的用药相关毒性，并及时上报不良反应，尤其是严重的和新发现的不良反应。

抗肿瘤药物临床应用管理

抗肿瘤药物临床应用管理的宗旨，是通过科学化、规范化、常态化的管理，促进抗肿瘤药物合理使用，达到安全、有效、经济治疗肿瘤疾病的目的。

一、医疗机构建立抗肿瘤药物临床应用管理体系

各级医疗机构应当建立抗肿瘤药物临床应用管理体系，制定符合本机构实际情况的抗肿瘤药物临床应用管理制度，明确医疗机构负责人和各职能部门、临床科室负责人在抗肿瘤药物临床应用管理中的责任，并将其纳入医院评审评价、科室管理和医疗质量评估的考核指标，确保抗肿瘤药物临床应用管理得到有效实施。

（一）设立抗肿瘤药物管理工作组。

医疗机构应当在药事管理与药物治疗学委员会下设立抗肿瘤药物管理工作组，工作组成员包括医务、药学、临床科室、病理、信息管理、护理等负责人，共同管理本机构的抗肿瘤药物临床应用。

（二）组建抗肿瘤药物临床应用管理专业技术团队。

医疗机构应当组建包括肿瘤内科、肿瘤外科、放射治疗、病理学、临床药学、影像学、检验、护理、质控等相关专业人员组成的专业技术团队，定期召开抗肿瘤药物使用MDT会议，评价分析并通报某类或某癌种抗肿瘤药物使用的合理性，为抗肿瘤药物临床应用管理提供专业技术支持，对临床科室抗肿瘤药物临床应用进行技术指导和咨询，为医务人员和下级医疗机构提供抗肿瘤药物临床应用相关专业培训。应开展抗肿瘤药物使用和不良反应处理的患者教育项目。不具备条件的医疗机构应当与上级医院合作，通过聘请兼职肿瘤专业医师，共享病理组织诊断、分子病理诊断平台等措施，以弥补抗肿瘤药物临床应用管理专业技术力量的不足。

（三）制定抗肿瘤药物供应目录和处方集。

医疗机构应当按照本指导原则的要求，确定抗肿瘤药物供应目录的品种、品规数量。抗肿瘤药物购用品种遴选应当以确保临床合理需要为目标，优先选择《国家基本药物目录》、国家谈判品种、高级别循证医学证据多以及权威指南推荐的品种。应当对抗肿瘤药物供应目录定期评估，及时清退存在安全隐患、性价比差和违规使用情况频发的品种或品规。临时采购抗肿瘤药物供应目录之外品种应有充分理由，并按相关制度和程序备案。

（四）抗肿瘤药物临床应用监测。

医疗机构应当定期对抗肿瘤药物临床应用基本情况进行监测。院、科两级定期进行监测的项目包括：（1）住院患者抗肿瘤药物使用率和限制使用级抗肿瘤药物使用率。（2）抗肿瘤药物不良反应报告率。（3）抗肿瘤药物品种、剂型、规格、使用量、使用金额，抗肿瘤药物占药品总费用的比例。（4）分级管理制度的执行情况。（5）临床医师和临床药师抗肿瘤药物使用合理性评价。

（五）信息化管理。

医疗机构应当充分利用信息化管理手段，通过信息技术对抗肿瘤药物临床应用进行科学化管理，具体体现在以下几方面。

1.抗肿瘤药物管理制度、临床诊疗指南、监测数据等相关信息的发布。

2.抗肿瘤药物合理应用与管理的网络培训与考核。

3.实行医师抗肿瘤药物处方权限和药师抗肿瘤药物处方调剂资格管理。

4.对处方医师提供科学的实时更新的药品信息。

5.通过实施电子处方系统，整合患者病史、病理组织学和分子病理学结果报告、实验室辅助检查结果、药物处方信息和临床诊治指南等形成电子化抗肿瘤药物处方系统，按照《处方管理办法》和《医疗机构处方审核规范》加强对处方、医嘱的审核，促进临床合理用药。

6.加强医嘱管理，实现抗肿瘤药物临床应用全过程控制和监测，做到抗肿瘤药物处方开具和执行的动态监测。

7.实现院、科两级抗肿瘤药物使用率、使用情况、不良反应报告率等指标信息化手段实时统计、分析、评估和预警。

二、抗肿瘤药物临床应用实行分级管理

抗肿瘤药物临床应用的分级管理是抗肿瘤药物管理的核心策略，有助于减少抗肿瘤药物过度使用或使用不足。医疗机构应当建立健全抗肿瘤药物临床应用分级管理制度，按照“普通使用级”和“限制使用级”的分级原则，明确各级抗肿瘤药物临床应用的指征，落实各级医师应用抗肿瘤药物的处方权限。

（一）抗肿瘤药物分级原则。

根据药物适应证、药物可及性和肿瘤治疗价值，将抗肿瘤药物分为两级，即普通使用级和限制使用级。各医疗机构应当将抗肿瘤药物分级管理纳入医疗质量考核体系中。

（二）处方权限与临床应用。

1.根据本指导原则，二级以上医院按年度对医师和药师进行抗肿瘤药物临床应用知识和规范化管理的培训，按专业技术职称授予医师相应处方权和药师肿瘤药物处方调剂资格。如，初级和中级职称的医师具有普通使用级抗肿瘤药物的处方权，副高及以上职称的医师具有限制使用级抗肿瘤药物的处方权。

2.限制使用级抗肿瘤药物的临床应用应当加以控制。临床应用限制使用级抗肿瘤药物应当严格掌握用药指征，由具有相应处方权医师开具处方，同时，由具有抗肿瘤药物临床应用经验、具备高级专业技术职称任职资格的抗肿瘤药物临床合理应用专家组审核后使用，抗肿瘤药物临床合理应用专家组可由肿瘤专科医师、抗肿瘤专业临床药师、病理医师等组成。如特殊情况下越级使用了限制使用级抗肿瘤药物，需在24小时内进行补办手续，并由具备高级专业技术职称任职资格的医师审核。

三、细胞或组织病理学诊断

在没有获得细胞或组织病理学诊断之前，医师不能开具抗肿瘤药物进行治疗，应当根据细胞或组织病理学结果合理选用抗肿瘤药物。因此，需要重视加强病理科和相关科室建设，提高细胞或组织病理学诊断能力、效率和准确性，促进目标治疗、减少经验治疗，以达到肿瘤精准治疗的目的。从事病理组织学和分子病理学诊断的科室，应当具备以下条件：（1）检测项目涵盖病理形态学诊断、免疫组化（IHC）、RT-PCR、FISH等，有条件的可开展高通量基因测序。（2）配备相应设备及专业技术人员。（3）制定细胞或组织病理学诊断各环节的质量控制流程规范。（4）使用国家药品监督管理局批准的仪器设备和诊断试剂。（5）加强临床实验室室内质量控制，定期参加国家或省级临床检验中心组织的室间质量评价。

四、培训、评估和督查

（一）加强各级人员抗肿瘤药物临床应用和管理培训。

医疗机构应当强化对医师、药师等相关人员的培训，提倡遵循本指导原则和基于循证医学证据的恶性肿瘤诊治指南，严格掌握抗肿瘤药物应用的适应证，减少经验治疗，尽量做到精准治疗以确保抗肿瘤药物应用适应证、品种选择、给药途径、剂量和疗程对患者是适宜的。

（二）评估抗肿瘤药物使用合理性。

1.根据医疗机构实际情况及各临床科室不同专业特点，科学设定医院和科室的抗肿瘤药物临床应用控制指标，对抗肿瘤药物使用趋势进行分析。

2.重视抗肿瘤药物处方、医嘱的专项点评。抗肿瘤药物管理工作组应组织肿瘤专业、病理学专业和临床药学等相关专业技术人员组成点评小组，结合医院实际情况设定点评目标，重点关注限制使用级抗肿瘤药物的用药、各科室抗肿瘤药物应用情况以及严重和新的不良反应报告情况。

（三）反馈与干预。

根据点评结果对不合理使用抗肿瘤药物的突出问题在本机构范围内进行通报，对责任人进行约谈，对问题频发的责任人，按照有关法律法规和相关规定进行处罚。

1.抗肿瘤药物管理工作组应当根据处方点评结果，研究制定具有针对性的临床用药质量管理等药事管理改进措施，并责成相关部门和科室予以落实。

2.抗肿瘤药物管理工作组应当对存在问题的相关科室、个人进行重点监测以跟踪其改进情况，通过“监测-反馈-干预-追踪”模式，促进抗肿瘤药物临床应用的持续改进。

（四）加强督导检查。

卫生健康行政部门应当将医疗机构抗肿瘤药物临床应用情况纳入医疗机构考核指标体系；将抗肿瘤药物临床应用情况作为医疗机构定级、评审、评价的重要指标。各级卫生健康行政部门应当建立抗肿瘤药物临床应用情况公布和诫勉谈话制度，对本行政区域内医疗机构抗肿瘤药物应用情况进行监测，定期向本行政区域进行社会公布，并报上级卫生健康行政部门备案。

卫生健康行政部门可委托专业组织组建“抗肿瘤药物临床应用管理”专家组，由肿瘤内科、肿瘤外科、放射治疗，病理学、临床药学、影像学、检验、护理等相关专业人员组成，协助卫生健康行政部门完成督导检查。

第二部分 各系统肿瘤的药物临床应用指导原则

呼吸系统肿瘤用药

一、吉非替尼 gefitinib

制剂与规格：片剂：250mg

适应证：表皮生长因子受体（EGFR）基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。

合理用药要点

1.用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR敏感突变。

2.肿瘤组织和血液均可用于EGFR基因突变检测，但组织检测优先。

3.治疗期间因药物毒性不可耐受时，可在同一代药物之间替换，如疾病进展则不能在同一代药物之间替换。

4.治疗过程中影像学显示缓慢进展但临床症状未发生恶化的患者，可以继续使用原药物；发生局部进展的患者，可以继续使用原药物加局部治疗；对于快速进展的患者，建议改换为其他治疗方案。（本条标准也适用于其他EGFR酪氨酸激酶抑制剂、ALK酪氨酸激酶抑制剂和ROS1酪氨酸激酶抑制剂）

5.用药期间必须注意常见的皮肤反应和腹泻；应特别注意间质性肺炎、肝脏毒性和眼部症状的发生。

6.避免与CYP3A4强诱导剂或强抑制剂联合使用。服用华法林的患者应定期监测凝血酶原时间或INR的改变。能显著且持续升高胃液pH值的药物有可能会降低吉非替尼的血药浓度，从而降低吉非替尼疗效。

※7.在某些肿瘤急症的情况下如脑转移昏迷或呼吸衰竭，在充分知情的情况下，对不吸烟的肺腺癌患者可考虑使用。一旦病情缓解，必须补充进行EGFR突变的组织检测。（本条标准也适用于其他EGFR酪氨酸激酶抑制剂）

二、厄洛替尼 erlotinib

制剂与规格：片剂：150mg

适应证：EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。

合理用药要点

1.厄洛替尼一线或维持使用于晚期或转移性NSCLC患者的治疗时，必须对患者的EGFR突变进行评估，选用经过国家药品监督管理局批准的检测方法检测到敏感突变。

本指导原则“合理用药要点”带※部分为特殊情况下增加适应证用药专家共识。

2.有脑转移的EGFR基因突变的NSCLC患者可考虑使用厄洛替尼。

3.用药期间必须注意常见的皮肤反应和腹泻。应特别注意间质性肺炎、肝功能异常和眼部症状的发生。

4.避免与CYP3A4强抑制剂或强诱导剂联合使用。避免厄洛替尼与能显著且持续升高胃液pH值的药物合用。

5.吸烟会导致厄洛替尼的暴露量降低，建议患者戒烟。

三、埃克替尼 icotinib

制剂与规格：片剂：125mg

适应证：EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC。

合理用药要点

1.针对一线治疗，用药前进行EGFR基因突变检测，组织和体液检测均可，组织检测优先。

2.有脑转移的EGFR基因突变的NSCLC患者，可优先选择埃克替尼。

3.一线接受化疗失败的患者，二、三线可考虑使用埃克替尼，但不推荐用于EGFR基因突变阴性的患者。

4.不良反应主要为常见的I、Ⅱ度皮疹和腹泻，应特别关注间质性肺炎的发生。

5.埃克替尼主要通过CYP450系统的CYP2C19和CYP3A4代谢，对CYP2C9和CYP3A4有明显的抑制作用。

四、阿法替尼

制剂与规格：片剂：30mg、40mg

适应证：

1.具有EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC，既往未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗。

2.含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的NSCLC。

合理用药要点

1.一线治疗EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者，用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR基因敏感突变。肿瘤组织和血液均可用于EGFR基因突变检测，但组织检测优先。

2.虽然药品说明书显示阿法替尼不需进行基因检测可用于二线治疗含铂化疗期间或化疗后进展的晚期肺鳞状细胞癌患者，但仍然不推荐用于EGFR基因突变阴性的患者。

3.对于非常见EGFR基因突变患者，优先使用阿法替尼。

4.推荐剂量为40mg，每日一次，可根据患者耐受性进行剂量调整，剂量调整方案见表2。

【表2】阿法替尼推荐剂量调整方案

a美国国立癌症研究所（NCI）不良事件通用术语标准3.0版。

b发生腹泻时，应立即使用抗腹泻药物（如洛哌丁胺），并且对于持续腹泻的情况应继续用药直到腹泻停止。

c腹泻＞48小时和/或皮疹＞7天。

d如果患者不能耐受每天20mg，应考虑永久停用本品。

5.对于临床医生评价为耐受性差的患者，可使用30mg作为推荐剂量。

6.阿法替尼不应与食物同服，应当在进食后至少3小时或进食前至少1小时服用。

7.用药期间必须注意腹泻、皮肤相关不良反应、间质性肺炎等不良事件。

8.如需要使用P-糖蛋白（P-gp）抑制剂，应采用交错剂量给药，尽可能延长与阿法替尼给药的间隔时间。P-gp抑制剂应在阿法替尼给药后间隔6小时（P-gp抑制剂每天两次给药）或12小时（P-gp抑制剂每天一次给药）给药。

9.阿法替尼不通过CYP酶系代谢，体外试验研究显示与CYP抑制剂或诱导剂联用时，对阿法替尼的暴露量无明显影响。

10.本品含有乳糖，患有罕见遗传性半乳糖不耐症、乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不应服用此药品。

五、达可替尼 dacomitinib

制剂与规格：片剂：15mg、45mg，目前中国仅上市15mg规格。

适应证：单药用于EGFR19外显子缺失突变或21外显子L858R置换突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗。

合理用药要点

1.用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR19外显子缺失突变或21外显子L858R置换突变阳性的患者。

2.建议患者接受本药物治疗直到疾病进展或出现无法耐受的毒性。

3.推荐剂量为45mg口服，每日一次，可与食物同服，也可不与食物同服。对于临床医生评价为耐受性差的年老体弱患者，起始剂量可从30mg口服、每日一次开始。

4. 达可替尼常见不良反应为腹泻（87%）、皮疹（69%）、甲沟炎（64%）、口腔黏膜炎（45%）、皮肤干燥（30%）等。应特别关注间质性肺炎的发生。

5.如果出现不良反应，应根据患者的耐受性，以每次减量15mg的方式逐步降低本品的剂量：（1）首次减量至30mg，每日一次；（2）第二次减量至15mg，每日一次。如果患者不耐受15mg，每日一次的给药剂量，应该永久停用。在呼吸系统症状恶化且可能预示间质性肺炎（例如呼吸困难、咳嗽和发热）的患者中暂时停用本品并立即进行间质性肺炎的诊断。如果确诊为任何级别的间质性肺炎，则永久停用本品。

6.不建议对轻度或中度肾功能或肝功能损伤的患者调整剂量。尚未确定重度肾功能或肝功能损伤患者的本品推荐剂量。

7.服用本品时，避免同时使用质子泵抑制剂。可使用局部作用的抗酸剂或H2受体拮抗剂代替质子泵抑制剂；必须临时服用H2受体拮抗剂的情况下，至少提前6小时或滞后10小时后给予本品。

8.服用本品时，避免同时使用CYP2D6底物，因为CYP2D6底物浓度略微增加可能产生严重的或危及生命的毒性。

六、奥希替尼 osimertinib

制剂与规格：片剂：40mg、80mg

适应证：

1.具有EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗。

2.既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR-T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。

合理用药要点

1.一线用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR19外显子缺失突变或21外显子L858R置换突变阳性的患者。对于既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展的患者，用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的检测方法检测到EGFR-T790M突变。

2.肿瘤组织和血液均可用于EGFR突变检测，但组织检测优先。

3.EGFR突变阳性的脑转移或脑膜转移患者推荐优先使用奥希替尼。

4.用药期间必须注意常见的皮肤反应和腹泻，应特别注意间质性肺炎的发生。

5.避免与CYP3A4强诱导剂联合使用。

七、克唑替尼 crizotinib

制剂与规格：胶囊：200mg、250mg

适应证：

1.间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。

2.ROS1阳性的晚期NSCLC患者的治疗。

合理用药要点

1.用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的ROS1或ALK检测方法检测到的ROS1阳性或者ALK阳性。

2.用药期间必须注意常见的肝功能异常和视觉异常，在治疗开始的最初两个月应每周检测一次，之后每月检测一次患者的肝功能，肝损害患者应谨慎使用克唑替尼进行治疗。

3.如果出现CTCAE（4.0版）3级或4级的不良事件，需按以下方法减少剂量：（1）第一次减少剂量：口服，200mg，每日两次。（2）第二次减少剂量：口服，250mg，每日一次；如果每日一次口服250mg克唑替尼胶囊仍无法耐受，则永久停服。

4.目前CYP3A抑制剂对稳态克唑替尼暴露量影响程度尚不确定。克唑替尼是一种CYP3A的中效抑制剂。体外研究表明，尽管克唑替尼是CYP2B6底物代谢的介导抑制剂，但在临床上不会发生药物相互作用。

※5.用于cMET14外显子跳跃突变的晚期NSCLC患者。

八、阿来替尼 alectinib

制剂与规格：胶囊：150mg

适应证：ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。

合理用药要点

1.患者用药前必须获得经国家药品监督管理局批准的检测方法证实的ALK阳性结果。

2.建议患者接受本药物治疗直到疾病进展或出现无法耐受的毒性。

3.推荐剂量为600mg，每日两次，随餐口服。如出现不良事件，应根据患者耐受性，以每次减量150mg的方式逐步降低本品的剂量：（1）首次减量：450mg，每日两次。（2）第二次减量：300mg，每日两次；如果患者不能耐受300mg每日两次的给药剂量，应该永久停用。

4.基线时应监测肝功能，包括ALT、AST和总胆红素，在最初治疗的3个月内每两周监测一次，之后定期进行监测。

5.建议患者报告任何原因不明的肌痛、触痛或虚弱，评估肌酸磷酸激酶（CPK）水平，在第一个月治疗期间每两周评估一次，随后在临床上根据患者报告的症状按需进行评估。

6.确诊患有间质性肺病/非感染性肺炎的患者应立即中断本品治疗，如果没有发现其他间质性肺病/非感染性肺炎的潜在病因，则应永久停药。

7.在服用阿来替尼时及治疗停止后至少7天内，应建议患者避免长时间阳光暴晒。此外，应建议患者使用防紫外线A（UVA）/紫外线B（UVB）的广谱防晒霜和润唇膏（SPF≥50），防止可能的晒伤。

8.应根据临床指征监测心率和血压。如果发生无症状心动过缓，则无需调整剂量；如果患者发生症状性心动过缓或危及生命的事件，应对合并用药中已知引发心动过缓的药物（如降压药）进行评估，并依据说明书调整剂量。

九、塞瑞替尼 ceritinib

制剂与规格：胶囊：150mg

适应证：本品适用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。

合理用药要点

1.用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的间变性淋巴瘤激酶检测方法检测到的ALK阳性。

2.本品的推荐剂量为每日一次，每次450mg，每天在同一时间口服给药，药物应与食物同时服用。根据患者个体的安全性或耐受性情况，在治疗过程中可能需要暂时中断使用本品或下调剂量，应以150mg的下调幅度逐渐减少本品的日剂量。应注意早期识别药物不良反应并及早给予标准的支持性治疗措施。对于无法耐受每日随餐服用150mg剂量的患者，应停用本品。

3.用药期间须注意胃肠道不良反应、肝毒性、间质性肺炎/非感染性肺炎、心律失常、高血糖等不良反应。

4.本品治疗期间应避免联合使用强效CYP3A抑制剂。如果必须同时使用强效CYP3A抑制剂，则应将塞瑞替尼的剂量减少约三分之一，取整至最接近的150mg整数倍剂量。

5.如果本品与P-gp抑制剂联合使用，可能导致本品浓度升高，注意监测不良反应。

※6.在美国、欧盟和日本，塞瑞替尼还获批一线治疗晚期ALK阳性NSCLC。目前国内尚未获批此适应证，可在与患者充分沟通的情况下使用。

※7.基于一项发表于JCO的Ⅱ期临床研究，在经化疗治疗后的ROS1重排的NSCLC患者可选择塞瑞替尼进行治疗。

十、贝伐珠单抗 bevacizumab

制剂与规格：注射液：100mg（4ml）/瓶

适应证：贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞NSCLC患者的一线治疗。

合理用药要点

1.贝伐珠单抗不适用于晚期肺鳞状细胞癌的治疗。

2.有严重出血或者近期曾有咯血、肿瘤侵犯大血管的患者不应接受贝伐珠单抗治疗。

3.贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗最多6个周期，随后给予贝伐珠单抗单药治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

4.贝伐珠单抗推荐剂量为15mg/kg，每3周给药一次。也可以使用7.5mg/kg，每3周给药一次。

5.出现以下情况，停止使用贝伐珠单抗：（1）严重胃肠道不良反应（胃肠道穿孔、胃肠道瘘形成、腹腔脓肿），内脏瘘形成。（2）需要干预治疗的伤口裂开以及伤口愈合并发症。（3）重度出血（例如需要干预治疗）。（4）重度动脉血栓事件。（5）危及生命（4级）的静脉血栓栓塞事件，包括肺栓塞。（6）高血压危象或高血压脑病。（7）可逆性后部脑病综合征。（8）肾病综合征。

6.如果出现以下状况，需暂停使用贝伐珠单抗：（1）择期手术前4～6周。（2）药物控制不良的重度高血压。（3）中度到重度的蛋白尿需要进一步评估。（4）重度输液反应。

※7.在欧盟，贝伐珠单抗联合厄洛替尼获批用于EGFR基因具有敏感突变的、不可手术切除的晚期、转移性或复发性非鳞状NSCLC患者的一线治疗，目前国内尚未获批此适应证，可在与患者充分沟通的情况下使用。

十一、重组人血管内皮抑制素 endostatin

制剂与规格：针剂：15mg（3ml）/瓶

适应证：本品联合NP化疗方案用于治疗初治或复治的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者。

合理用药要点

1.重组人血管内皮抑制素与NP方案联合至4个周期，然后采用本品进行维持治疗。本品适用于初治或复治的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者。

2.如果出现以下状况，需暂停使用重组人血管内皮抑制素：（1）出现相关心脏毒性反应时，如≥3度或≤2度且毒性反应持续存在。（2）≥3度皮肤过敏反应。

3.重组人血管内皮抑制素主要相关不良事件发生率：基于IV期研究结果，发生率分别为：心律失常0.7%、心功能下降0.2%、出血0.4%、过敏反应0.2%。

4.过敏体质或对蛋白类生物制品有过敏史者慎用。

5.有严重心脏病或病史者慎用，本品临床使用过程中应定期检测心电图。

十二、安罗替尼 anlotinib

制剂与规格：胶囊：8mg、10mg、12mg

适应证：

1.本品单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。对于存在EGFR基因突变或ALK阳性的患者，在开始本品治疗前应接受相应的靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。

2.本品单药适用于既往至少接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的小细胞肺癌患者的治疗。

合理用药要点

1.使用安罗替尼前无需进行基因检测，但对于存在EGFR基因突变或ALK融合阳性的患者，在开始安罗替尼治疗前应接受相应的标准靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。

2.中央型肺鳞状细胞癌或具有大咯血风险的患者、重度肝肾功能不全的患者禁用。

3.安罗替尼有增加发生出血事件和发生血栓/栓塞事件的风险，因此，具有出血风险、凝血功能异常的患者、具有血栓/卒中病史的患者以及服用抗凝药物及相关疾病的患者应慎用。

4.老年患者（65岁以上）使用安罗替尼时，无需调整用药剂量。

5.用药期间应密切关注高血压的发生，常规降压药物可有效控制患者血压。

6.避免与CYP1A2和CYP3A4的强抑制剂和强诱导剂联用。

十三、纳武利尤单抗 nivolumab

制剂与规格：注射液：40mg（4ml）/瓶、100mg（10ml）/瓶

适应证：本品单药适用于既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的二线治疗，需排除EGFR基因突变和ALK融合的患者。

合理用药要点

1.局部晚期或转移性NSCLC成人患者，既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受。

2.患者必须为EGFR阴性和ALK阴性。

3.只要观察到临床获益，应继续纳武利尤单抗治疗，直至患者不能耐受。有可能观察到非典型反应（例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的小病灶，随后肿瘤缩小）。如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。

4.纳武利尤单抗在中国基于CheckMate 078研究，获批的剂量是3mg/kg，每2周一次，60分钟输注。在欧美，基于PPK研究，纳武利尤单抗已经获批固定剂量，480mg，每4周一次或者240mg，每2周一次，30分钟输注。

5.根据个体患者的安全性和耐受性，可暂停给药或停药。不建议增加或减少剂量。

6.发生4级或复发性3级不良反应，虽然进行治疗调整但仍持续存在2级或3级不良反应，应永久性停用纳武利尤单抗。

7.老年患者（≥65岁）无需调整剂量。

8.轻或中度肾功能损伤患者无需调整剂量。重度肾功能损伤患者的数据有限。

9.轻或中度肝功能损伤患者无需调整剂量，没有对重度肝功能损伤患者进行本品的相关研究，重度（总胆红素＞3倍ULN和任何AST）肝功能损伤患者必须慎用本品。

10.纳武利尤单抗可引起免疫相关性不良反应。因为不良反应可能在纳武利尤单抗治疗期间或纳武利尤单抗治疗停止后的任何时间发生，应持续进行患者监测（至少至末次给药后5个月）。

11.对于疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，应暂停纳武利尤单抗治疗并给予糖皮质激素。若使用糖皮质激素免疫抑制疗法治疗不良反应，症状改善后，需至少1个月的时间逐渐减量至停药。快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果虽使用了糖皮质激素但仍恶化或无改善，则应增加非糖皮质激素性免疫抑制治疗。

12.在患者接受免疫抑制剂量的糖皮质激素或其他免疫抑制治疗期间，不可重新使用纳武利尤单抗治疗。

13.如果出现任何重度、复发的免疫相关性不良反应以及任何危及生命的免疫相关性不良反应，必须永久停止纳武利尤单抗治疗。

14.纳武利尤单抗注射液每毫升含0.1mmol（或2.5mg）钠，在对控制钠摄入的患者进行治疗时应考虑这一因素。

15.纳武利尤单抗是一种人单克隆抗体，因单克隆抗体不经CYP450或其他药物代谢酶代谢，因此，合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响纳武利尤单抗的药代动力学性质。

※16.在美国，纳武利尤单抗获批用于接受过含铂方案化疗以及至少一种其他疗法的小细胞肺癌，目前国内尚未获批此适应证，可在与患者充分沟通的情况下使用。用法为240mg固定剂量，每2周一次，30分钟输注。

十四、帕博利珠单抗 pembrolizumab

制剂与规格：注射液：100mg（4ml）/瓶

适应证：

1.帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗药适用于EGFR基因突变阴性和ALK阴性的转移性非鳞状NSCLC的一线治疗。

2.帕博利珠单抗适用于由国家药品监督管理局批准的检测评估为PD-L1肿瘤比例分数（TPS）≥1%的EGFR基因突变阴性和ALK阴性的局部晚期或转移性NSCLC一线单药治疗。

合理用药要点

1.只要观察到临床获益，应继续使用帕博利珠单抗治疗至疾病进展或发生不可接受的毒性，有可能观察到非典型反应（例如，治疗最初几个月内肿瘤出现暂时增大或出现新的小病灶，随后肿瘤缩小）。如果患者临床症状稳定，即使有疾病进展的初步证据，但基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。

2.帕博利珠单抗经国家药品监督管理局获批的首个一线肺癌适应证是基于全球Ⅲ期临床研究KEYNOTE-189研究结果，在中国获批的肺癌适应证剂量是200mg固定剂量，通过静脉注射给药，每3周一次，每次持续至少30分钟。

3.在使用本品之前应避免使用全身性糖皮质激素或免疫抑制剂，因为这些药物可能会影响本品的药效学活性及疗效。但在本品开始给药后，可使用全身性糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗免疫介导性不良反应。

4.根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或停药，不建议增加或减少剂量。

5.发生4级或复发性3级不良反应，虽然进行治疗调整但仍持续存在2级或3级不良反应，应永久性停用帕博利珠单抗。

6.老年患者（≥65岁）无需调整剂量。

7.轻或中度肾功能不全患者无需调整剂量，重度肾功能不全患者的数据有限。

8.轻度肝功能损伤患者无需调整剂量，尚未在中度或重度肝功能不全患者中进行本品的相关研究。

9.帕博利珠单抗可引起免疫相关性不良反应。因为不良反应可能在帕博利珠单抗治疗期间或帕博利珠单抗治疗停止后的任何时间发生，应持续进行患者监测（至少至末次给药后5个月）。

10.对于疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，应暂时停用帕博利珠单抗，并应用皮质类固醇治疗。当免疫相关的不良反应改善至≤1级时，需至少一个月的时间逐步减少皮质类固醇的用量直至停药。基于有限的临床研究数据，发生皮质类固醇无法控制的免疫相关不良反应时可以考虑使用其他全身性免疫抑制剂。如果不良反应保持在≤1级，且皮质类固醇剂量已降至每天≤10mg泼尼松或等效剂量，则可在最后一次帕博利珠单抗给药后12周内重新开始帕博利珠单抗治疗。

11.在患者接受免疫抑制剂量的糖皮质激素或其他免疫抑制治疗期间，不可重新使用帕博利珠单抗治疗。

12.如果出现任何重度、复发的免疫相关性不良反应以及任何危及生命的免疫相关性不良反应，必须永久停止帕博利珠单抗治疗。

13.帕博利珠单抗是一种人单克隆抗体，因单克隆抗体不经CYP450或其他药物代谢酶代谢，因此，合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响帕博利珠单抗的药代动力学性质。

※14.美国FDA、欧盟EMA和日本PMDA批准帕博利珠单抗的适应证还包括：在排除EGFR或ALK阳性基础上，用于PD-L1表达≥1%的晚期NSCLC二线单药治疗；联合紫杉醇或白蛋白紫杉醇和铂类化疗用于晚期鳞状细胞肺癌一线治疗。美国FDA批准帕博利珠单抗单药适用于经铂类为基础的化疗方案以及至少一种其他疗法治疗失败的晚期小细胞肺癌患者（即三线及三线以上的治疗）。目前国内尚未获批这些适应证，可在与患者充分沟通的情况下使用。

十五、依维莫司 everolimus

制剂与规格：片剂：2.5mg、5mg、10mg

适应证：无法手术切除的、局部晚期或转移性的、分化良好的、进展期非功能性胃肠道或肺源神经内分泌肿瘤成人患者。

合理用药要点

1.本品的推荐剂量为10mg每日一次口服给药，在每天同一时间服用。

2.用一杯水整片送服本品片剂，不应咀嚼或压碎。对于无法吞咽片剂的患者，用药前将本品片剂放入一杯水中（约30ml）轻轻搅拌至完全溶解（大约需要7分钟）后立即服用。用相同容量的水清洗水杯并将清洗液全部服用，以确保服用了完整剂量。

3.只要存在临床获益就应持续治疗，或使用至出现不能耐受的毒性反应时。

4.在肾功能损伤患者中没有进行本品临床研究。预期肾功能损伤不会影响药物暴露，在肾功能损伤患者中不推荐调整依维莫司剂量。

5.本品具有免疫抑制性，在开始本品治疗前应彻底治疗已经存在的侵入性真菌感染。

6.对本品有效成份、其他雷帕霉素衍生物或本品中任何辅料过敏者禁用。在使用依维莫司和其他雷帕霉素衍生物患者中已观察到的过敏反应表现包括但不限于：过敏、呼吸困难、潮红、胸痛或血管性水肿（例如，伴或不伴呼吸功能不全的气道或舌肿胀）。

7.口腔炎包括口腔溃疡和口腔黏膜炎。在临床试验中，发生率为44%～86%，4%～9%的患者报告了3级或4级口腔炎。口腔炎大部分在治疗的前8周内发生。如果发生口腔炎，建议使用局部治疗。

8.避免联用CYP3A4强效抑制剂和CYP3A4强效诱导剂以及P-gp抑制剂。

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编辑：Jerry