推荐语

7月初，瑞金医院举办的一场呼吸与危重症医学科抗感染大查房引起业内广泛关注，这次查房的特殊之处在于参加者都是来自上海市各大医院呼吸学界和感染学界的知名专家，可谓「全市联合大查房」。各位专家针对复杂病例进行了热烈讨论和鞭辟入里的解读，昨天和今天两天，我们对这次查房的两个病例和专家点评进行了精彩回放，敬请分享。

这位患者为57岁男性，货车司机，因咳嗽咳痰气促5月余，咯血半月再次入院。

  第一阶段 

2018年1月10日

无明显诱因下出现咳嗽、咳黄色黏痰，活动后胸闷、气促并呈进行性加重，伴乏力、纳差，偶痰中带血，伴发热、无畏寒，否认胸痛、心悸。

2018年1月13日

在当地医院就诊，查WBC 27.04x10^9/L、Neu% 91.6％、Hb 123g/L、Plt 284×10^9/L，Glu:17.55mmol/L、Alb:20g/L、K+:2.49mmol/L，pH7.51、PO2 7.16kpa、PCO2 4.50kpa、HCO3-25.4mmol/L。

胸部CT：两肺内感染性病变；心电图示：窦性心动过速；考虑「肺部感染」，予以莫西沙星、头孢曲松钠等治疗，患者症状持续并恶化，复查胸部CT发现双肺散在结节状高密度影范围扩大伴有空洞，由当地医院入我院急诊。

既往史：糖尿病10余年，门冬胰岛素30早14u，晚12u，空腹血糖波动在8.0mmol/L，餐后血糖未监测。高血压10余年，曾服用硝苯地平缓释片，监测血压平稳后未再服药。 吸烟30余年，平均20支/日。

第一次住院期间胸片

2018年2月1日

收入我科，患者仍咳嗽咳黄痰，痰液粘稠，发热持续在39℃（Tmax），气急明显，病情进展迅速，持续有休克表现。入院后予以病重、吸氧、监护，不排除继发细菌感染，予以泰能、利奈唑胺广谱覆盖抗感染，伏立康唑抗真菌，人血白蛋白，胸腺肽等综合治疗，同时完善血常规、血糖、BNP及动脉血气分析、痰培养、病原学NGS检测等，结果显示白细胞及中性粒细胞升高明显、BNP显著升高，血糖17.55mmol/L，血气提示氧合指数180，行痰高通量测序回示「曲霉菌序列数12，无其他致病菌」。

诊断为「侵袭性肺曲菌病伴感染性休克，糖尿病，高血压，心功能衰竭」。

抗生素降阶梯为可乐必妥，同时继续伏立康唑抗真菌，患者仍发热，咳嗽咳痰，气促，且PCT及CRP仍较高，行支气管镜检查未发现管腔内病变，后联合静脉使用两性霉素B，同时雾化吸入两性霉素B治疗。

2018年3月

于2018年3月2日复查胸部CT平扫提示两肺多发斑片、团片影及空洞较前略有好转，继续伏立康唑联合两性霉素B治疗，患者咳痰、气促等症状逐渐改善，于2018年3月17日改为伏立康唑200mg Bid口服序贯治疗后出院。

2018年3月2日 治疗好转时的CT

第二阶段 

出院半月左右

患者突发胸闷气急在当地医院查胸片示左侧气胸，穿刺抽气好转后出院；继续伏立康唑200mg bid规律口服，患者临床状况及影像学均有改善。

2018年6月

2018年6月5日自行伏立康唑减量为100mg bid，2018年6月9日睡前突发咯鲜红色血液，量约50ml，伴咳嗽，无畏寒发热，无胸闷胸痛等不适，至当地医院查CRP：8.62mg/L，ESR：68mm/L，查血常规WBC：9.86x10^9/L，Neu%：74.6%。结核感染T细胞检测（+），ESAT-6 77个↑，CFP-10 90个↑。PPD试验（+）。ANCA（±），抗中性粒细胞蛋白酶抗体弱阳性 ，D-Dimer 218.05ng/ml，血电解质、动脉血气、痰涂片、G试验未见异常。床边胸片示「两肺感染性改变，慢性支气管炎，肺气肿」。

外院予以伏立康唑继续加量至200mg bid口服，加用美罗培南、左氧氟沙星抗感染，同时予以止血药物等治疗后，咯血好转，痰中偶带暗红色血丝，仍有咳嗽，白粘痰，现患者为进一步诊治再次收我科静脉使用伏立康唑治疗，患者咯血缓解，临床情况有所改善。

病例总结 

中年男性，第一次起病过程急性，主要表现发热、咳嗽、咳痰伴痰血。既往糖尿病，血糖控制不佳，病原学检测提示曲霉菌。此次因「咳嗽咳痰气促5月余，咯血半月」入院，考虑曲霉感染给予伏立康唑、两性霉素B抗真菌，病程中突发气胸，后伏立康唑减量100mg bid后突发咯血。

讨论要点

1. 曲霉菌感染定植是否可转化为侵袭性肺曲菌病？

2. 哪些人易曲霉感染？曲霉菌数量及侵袭力与宿主免疫力关系如何衡定?

3. 激素在曲霉菌感染中的应用问题？

4. 治疗上，该患者抗真菌药物使用时长？是否需要联合？在病程中应用抗细菌药物是否合理？

5. 该患者病程中气胸是否与原发曲霉感染有关？

大咖讨论与点评

（上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科）

这个病例的诊治过程历经曲折，我们有以下困惑请专家讨论：

1、既往认识我们认为免疫受损患者易发生曲霉感染，现在发现与职业密切相关，曾遇到油漆工人、建筑工人、菜市场的商贩等工作环境也会引起曲霉菌的侵袭性感染，这例患者有糖尿病，我们目前重点在研究糖尿病合并肺部感染的早期诊治，发现糖尿病患者存在不同程度的细胞免疫功能下降，在感染过程中炎症细胞因子显著增强，炎症反应比健康人更强，因此肺部损伤更严重，感染更难控制。曲霉菌是否引起侵袭性感染也依赖于宿主免疫力，在机体抵抗力下降时候定植也有可能演变为侵袭性感染？

2、曲霉感染亦为一动态过程，在整个治疗诊治过程中必须同时宿主、病原、药物等因素综合考虑，这例患者在第一次住院在感染同时存在曲菌引起的变态反应，喘息非常严重，我们也比较困惑是否使用激素治疗，激素是双刃剑，一方面在缓解变态反应有益，但又会加重患者的高血糖并抑制抵抗力，对于这位合并感染性休克、最初治疗反应不佳的患者是否考虑使用激素治疗？

3、关于曲霉菌联合用药方面，共识比较推荐伏立康唑联合棘白菌素菌素类的联合，但考虑到药物联合的高昂费用，我们选择了两性霉素B及伏立康唑静脉治疗，同时雾化吸入两性霉素B治疗，患者病情趋于稳定。在侵袭性肺曲菌病的治疗中，哪种联合更佳？这位患者减量过程中病情反复，疗程多久更适合？

4、针对这例患者，起病初期高热伴白细胞显著，病情进展迅速，伴有感染性休克及心功能不全，在未检测到细菌感染的情况下是否能完全排除细菌混合感染？仅单独用抗曲菌治疗，不用任何抗细菌治疗？

（海军军医大学附属长海医院呼吸与危重症医学科）

在抗感染治疗中需要考虑宿主、药物、病原学三方面。

1、从病原学角度查找病原学治疗失败原因，首先是否是非感染性疾病，针对该患者ANCA（±），如该临床抗感染疗效欠佳或者病情中反复咯血也需再进一步排除血管炎等自身免疫疾病，毕竟自身免疫疾病也是曲霉感染的危险因素，需要明确该患者背后是否存在自身免疫性疾病；该患者IgE比较高提示存在变态反应，结合临床的喘息确实需要考虑在侵袭性感染的同时还存在变态反应，因此短期、低剂量激素治疗是可以考虑的。

目前患者治疗已有半年病灶吸收不明显、血糖控制欠佳、T-SPOT阳性，结合我国是结核感染大国，如抗真菌治疗反应欠佳也需再排除是否结核感染；关于这位患者单独使用伏立康唑治疗疗效不佳，需要考虑耐药问题，目前有关曲霉对三唑类耐药的报道虽不多，但也有存在这方面因素可能。

2、针对气胸的问题首先我们可以回顾气胸形成机制即脏层胸膜破裂，在我的行医生涯中曾遇到因曲霉侵袭致气胸；该患者在病情好转、维持用药中出现气胸，胸部CT提示大泡样结构、纤维条索，曲霉中也存在慢性纤维化坏死性空洞，因此这个患者长期吸烟存在基础的肺结构破坏，此次气胸倾向在原发病基础上又合并曲菌导致的结构破坏引起气胸。

3、基于当初患者的病情，无法排除是否存在MRSA、肠杆菌科细菌感染，在治疗上也需考虑覆盖，适量应用激素控制曲霉引起的炎症反应。

（复旦大学附属中山医院感染科）

曲霉、念珠菌、隐球菌为常见真菌，其中曲霉毒力最强、预后最差。在免疫受损宿主曲霉可因其血管侵袭引起反复咯血。该患者痰培养见曲霉菌，联合胸部CT考虑曲霉感染，但亦不能排除MRSA、肺克等细菌感染。在抗真菌联合治疗上多数文献支持棘白素类与三唑类联用，但临床上三唑类和两性霉素B联合应用也可取的不错的疗效；至于两性霉素B雾化因其刺激性气味每个人接受度不同，但确实吸入药物可进一步改善疗效。抗真菌治疗疗效判断主要依靠患者临床症状，不完全取决于影像学吸收来评定。在疗程上欧洲指南也未有明确规定，这是依人而异的，鉴于该患者的情况必须坚持足疗程，否则后续可能因孢子散落会出现病情反复、治疗失败等，此患者的疗程需要6个月~12个月。

（同济大学附属上海市肺科医院呼吸与危重症医学科）

从总体上来讲还有几个问题：

（1）该患者每次住院都有使用喹诺酮类药物，这就牵扯到结核分枝杆菌感染的可能；该患者对抗真菌反应不佳，结合糖尿病病史及胸部CT的表现、T-SPOT强阳性等，结核感染不能除外，需要反复进行结核菌的检测；

（2）高通量测序报告解读问题；该患者IgE很高、是否存在ABPA，可以借助曲霉特异性抗体与抗原的检测，二者之一阳性也有助于诊断。

（3）该患者是否存在曲霉耐药的问题亦需考虑。

（上海交通大学医学院附属瑞金医院）

今天非常感谢三位教授来我院共同讨论，讲到感染都必须考虑宿主、病原、药物三方面，该患者是货车司机、夜间繁忙，疲劳程度是可想而知的，同时也有糖尿病，虽曲霉菌无处不在，但哪些患者易发病是必须跟宿主免疫状态相结合。同时在治疗中我们也应该树立自己的信心，而非所有病例都是全覆盖，正视在抗感染治疗中可能出现的副反应副作用等。