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特发性肺纤维化（IPF）是一种慢性、进展性纤维化肺实质性疾病，其患病率和死亡率正逐步上升。IPF发病机制尚不明确，尼达尼布的临床应用推动了RTK通路在IPF发病机制中的研究。利用TAM抑制剂靶向 RTK通路可缓解纤维化发展。

慢性阻塞性肺病是常见的慢性气道疾病，研究表明慢阻肺患者每年发生约0.5-3.5次的急性加重，慢阻肺急性加重（AECOPD）是慢阻肺患者死亡的重要因素。呼吸道微生态是近年来研究的热点，其被认为与呼吸系统正常功能的维持和呼吸系统疾病的发生发展有关。气道微生态菌群失调可否引起慢性阻塞性肺病的急性加重。

ICS，LABA和LAMA的联合吸入能有效改善接受ICS-LABA或LAMA-LABA治疗并有频繁或严重急性加重风险增加的临床症状明显的COPD患者的急性加重发生率和住院率，且临床实用性和安全性良好。

囊性纤维化的特点为氧化／抗氧化失衡和氧化应激，使用富含口服抗氧化剂的多种维生素补充剂能改善囊性纤维化患者的抗氧化状态，缓解全身炎症，降低疾病进展的风险。

临床上对慢性阻塞性肺疾病并发上呼吸道感染时使用ICS/LABA的强化联合疗法的疗效尚不清楚。联合应用ICS / LABA强化治疗并不能降低COPD加重的发生率，但能预防严重COPD急性加重的发生，并能降低病情较重患者的任何恶化的风险。

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标题：Targeting of TAM Receptors Ameliorates Fibrotic Mechanisms in Idiopathic Pulmonary Fibrosis.

发表杂志：American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

推荐理由：尼达尼布是目前治疗肺纤维化的有效药物之一，它具有靶向多种RTK的作用。近年，越来越多研究关注RTK在IPF发生发展中所扮演的角色。例如，Gas6 / TAM受体通路似乎参与器官重塑。 Gas6是一种生长因子，具有抗凋亡和调节细胞分化的作用。有研究报道，Gas6可促进过敏性气道疾病的支气管周纤维化。尽管Gas6已是肝纤维化的临床相关生物标志物，其靶向药物具有潜在的治疗肝纤维化作用，但是Gas6 / TAM受体在IPF中作用尚未报道。本研究通过体内外实验证实，Gas6 / TAM受体活化可促进IPF中肺成纤维细胞的激活，靶向RTK通路可能是一种有效的抗纤维化治疗策略。

领域：肺纤维化

发表日期：April，2018 

背景：IPF具有异常肺重塑的特征，其肺功能下降与受体酪氨酸激酶（RTK）依赖机制相关。IPF患者中生长抑制特异性蛋白6（Gas6）配体、Tyro3和Axl RTK的表达和活性增加，因此我们提出假设：靶向这些RTK通路可以抑制成纤维细胞的活化和肺纤维化的进展。

方法：通过基因组学、蛋白组学、功能分析的方法检测正常对照组及IPF患者肺组织和成纤维细胞中的Gas6 / Tyro3，Axl，Mertk（TAM） RTK表达和活性。静脉注射IPF原代成纤维细胞，从而诱导肺纤维化形成，构建SCID / Bg小鼠模型。在博莱霉素诱导肺纤维化模型和SCID / Bg小鼠中，检测RTK信号通路的促纤维化作用。

结果：与正常对照组相比，快速进展与缓慢进展IPF肺组织及成纤维细胞中的Gas6，Axl，Tyro3表达均增加。使用Gas6或Axl的特异性抗体或小分子TAM抑制剂靶向这些通路，结果显示小分子介导的靶向方法在体外和体内研究中都更有效。此外，与其他Gas6 / TAM受体靶向剂相比，TAM受体抑制剂R428可显着抑制IPF成纤维细胞的合成，迁移和增殖。最后，Gas6表达的丧失减轻了对博来霉素的肺纤维化反应，R428可抑制SCID / Bg小鼠的肺纤维化。

结论：Gas6 / TAM受体活化可促进IPF中肺成纤维细胞的激活，这表明靶向该RTK通路可能是有效的抗纤维化方案。

题目：Sputum microbiome temporal variability and dysbiosis in chronic obstructive pulmonary disease exacerbations: an analysis of the COPDMAP study.

发表杂志：Thorax

推荐理由：研究表明，呼吸道微生态功能失调可能在慢性阻塞性肺病（COPD）恶化中起关键作用。本研究通过微生态纵向研究证明COPD患者的气道微生态对疾病进展有关。

领域：慢性阻塞性肺病

发表时间：April，2018

内容：该研究对来自英国的3个临床研究中心的281名COPD患者的716份稳定期痰标本和716份急性加重期的痰标本进行微生物组的16S核糖体RNA检测。研究发现，稳定期和急性加重期的COPD患者呼吸道微生态菌群种类相似，但在急性加重期小部分菌群的相对丰度有显著的变化。细菌的相对丰度与菌群α多样性呈负相关。气道菌群的相对丰度在细菌与嗜酸性粒细胞气道炎症引起的COPD加重是不同的。41%的急性加重患者的气道微生态出现明显的菌群失调，其与FEV1的下降、肺总量的降低与CAT评分升高呈正相关。在伴有嗜酸性粒细胞增高的气道炎症时，菌群失调与病情的严重程度有关。不同的研究中心的COPD患者在急性期和稳定期的微生物菌群的α多样性和β多样性存在显著的差异。而病情控制不佳，发作频繁的COPD患者，其气道菌群β多样性显著降低。

结论：气道菌群失调与COPD加重有关，伴发嗜酸性粒细胞增高的气道炎症时，可引起更为严重的病情恶化和肺功能的降低。

题目：Once-Daily Single-Inhaler Triple versus Dual Therapy in Patients with COPD.

发表杂志：New England Journal of Medicine

推荐理由：对于即使接受吸入糖皮质激素-LABA或LAMA-LABA治疗并有频繁或严重急性加重风险增加的临床症状明显的慢性阻塞性肺病患者，GOLD推荐使用联合吸入性糖皮质激素、长效LABA、LAMA治疗，但其使用较为繁琐。目前吸入糖皮质激素，LABA和LAMA的单一吸入器的开发对临床实用性和治疗依从性有潜在的优势，然而其有效性尚不明确。

领域：慢性阻塞性肺病

发表时间：April，2018

内容：为比较ICS联合LAMA、LABA的三药治疗和ICS-LABA、LAMA-LABA的双药疗法的疗效，该研究是从2014年6月到2017年7月在37个国家进行的、对10,355名COPD患者开展为期52周的随机、双盲、平行、多中心的3期临床研究。受试者被分为三组：氟替卡松／芜地溴铵／维兰特罗（分别为100ug、62.5ug、25ug）三药治疗治疗组、氟替卡松／维兰特罗（分别为100ug、25ug）、芜地溴铵／维兰特罗（分别为62.5ug、25ug）双药治疗组。主要评估指标为治疗期间中度或重度COPD急性加重的年发生率。

结果：氟替卡松／维兰特罗双药治疗组、芜地溴铵／维兰特罗双药治疗组的中重度COPD急性加重的年发生率分别为1.07（95% CI,0.80-0.90; P<0.001）、1.21（95% CI,0.70-0.81; P<0.001），均高于三药治疗组的0.91。三药治疗组COPD加重住院的年发生率为0.13，低于芜地溴铵／维兰特罗双药治疗组的0.19（95％CI为0.56-0.78; P <0.001）。然而三药治疗组吸入糖皮质激素组的肺炎发生率高于芜地溴铵／维兰特罗双药治疗组（95％CI，1.22－1.92; P <0.001）。

结论：相比于氟替卡松／维兰特罗、芜地溴铵／维兰特罗双药治疗组，氟替卡松／芜地溴铵／维兰特罗三药治疗能显著的降低中度或重度COPD急性加重的发生率和住院率。

题目：Effects of an Antioxidant-enriched Multivitamin in Cystic Fibrosis: Randomized, Controlled, Multicenter Trial.

发表杂志：Am. J. Respir. Crit. Care Med.

推荐理由：囊性纤维化的特点为氧化／抗氧化失衡和氧化应激，可能与饮食中缺乏抗氧化剂有关。改善囊性纤维化患者的抗氧化状态是临床治疗的关键。

领域：慢性阻塞性肺病

发表时间：May，2018

内容：为评估富含口服抗氧化剂的多种维生素补充剂对囊性纤维化患者抗氧化剂浓度，炎症和氧化应激以及临床疗效的影响，该研究是从2013年9月到2015年10月在美国15个地区开展的随机、双盲、对照、多中心的II期临床研究。纳入标准为10岁或以上的胰腺功能不全的、FEV1预测值为40%~100%的CF患者。排除标准为不愿意或不能停止口服维生素和抗氧化剂的补充剂，使用含抗氧化剂的膳食补充剂，使用依伐卡托、皮质醇、抗凝药物治疗，转氨酶大于正常值三倍或以上，2周内有使用抗生素控制呼吸道症状，近期开始的针对过敏性支气管肺曲霉菌病或非结核分枝杆菌慢性治疗，严重的营养不良，控制不良的CF相关糖尿病（HgbA1c≥7.5%），吸烟及参加其他临床试验的CF患者。该试验纳入73名患者随机分为试验组和对照组，分别予16周的富含抗氧化剂的多种维生素和不含抗氧化剂富集的多种维生素治疗。主要评估指标为全身抗氧化剂浓度，炎症和氧化应激标志物，临床疗效（肺部恶化情况，人体生长测量指标，肺功能），安全性和耐受性。

结果：试验组和对照组痰液中的髓过氧化物酶浓度变化没有显着差异。与对照组相比，试验组中的全身抗氧化剂浓度（β-胡萝卜素，辅酶Q10，γ-生育酚，叶黄素）显着增加，而处理组中的循环钙卫蛋白和髓过氧化物酶下降。与对照组相比，试验组首次出现肺部急性加重需要抗生素的风险较低。 肺功能和人体生长测量指标在组间没有差异。 各组之间的不良事件和耐受性相似。

结论：补充抗氧化剂治疗CF的安全性和耐受性良好，使用4周后可增加患者全身抗氧化剂浓度并适度缓解全身炎症。同时抗氧化剂治疗可降低首次肺部病情恶化的风险。

题目：Intensified Therapy with Inhaled Corticosteroids and Long-Acting β-Agonists at the Onset of Upper Respiratory Tract Infection to Prevent Chronic Obstructive Pulmonary Disease Exacerbations. A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-controlled Trial.

发表杂志：Am. J. Respir. Crit. Care Med.

推荐理由：慢性阻塞性肺疾病（COPD）上呼吸道感染（URTI）症状发作时使用吸入皮质类固醇（ICS）和长效β受体激动剂（LABA）的强化联合疗法的疗效尚不清楚。

领域：慢性阻塞性肺病

发表时间：May，2018

内容：该研究是一项为评估在COPD患者并发URTI时加强ICS / LABA联合治疗是否可降低URTI 21天内发生COPD急性加重的发生率的随机、双盲、安慰剂对照、多中心的临床研究。该研究纳入450名40岁以上的、有至少10包年吸烟史、支气管扩张剂使用后FEV1低于FEV1预测值的80%，支气管扩张剂使用后FEV1与用力肺活量（FVC）的比值小于0.7，以及在过去12个月中至少有一次COPD急性加重的稳定期中度至极重度COPD患者。纳入时，患者被随机分为试验组和对照组。患者使用低剂量ICS / LABA维持治疗，在出现URTI症状时，试验组和对照组分别使用高剂量的ICS / LABA，每日两次，持续10天。主要评估指标为在并发URTI后21天内发生加重的患者数。

结果：与安慰剂组相比，试验组的URTI后COPD急性加重发生率没有显着下降（14.6％:16.2％; HR 0.77; 95％CI, 0.46-1.33; P = 0.321），但是严重急性加重风险下降72％（HR 0.28; 95％CI,0.11-0.74％ ; P = 0.010）。分层分析中，通过疾病的严重程度、FeNO和身体质量指数-气流阻塞性呼吸困难和运动评分，对试验组和对照组疗效进行了修正。与稳定期相比，在并发URTI、发生URTI后10天以及COPD急性加重后，出现至少有一种病毒感染甚为普遍。

结论：联合应用ICS / LABA强化治疗在URTI发作后10天并不能降低COPD加重的发生率，但能预防严重COPD急性加重的发生，并能降低病情较重患者的任何恶化的风险。

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