哮喘是世界上最常见的慢性疾病之一，严重威胁人类健康。目前全世界有3亿，我国约有3千万哮喘患者，且发病率呈逐年上升趋势。哮喘的诊断主要依靠临床表现和肺功能测定。典型的哮喘患者根据症状和相关检查诊断不难，但哮喘是一种异质性疾病，目前绝大多数哮喘患者在接受正规治疗后症状可以得到有效的控制，但仍有5%~10%的患者，即使在接受正规治疗的情况下，仍不能得到有效的控制，即所谓的难治性哮喘。因此未来的哮喘治疗必然是个体化治疗，也将提倡更精准的治疗。正值哮喘日之际，结合2016年哮喘指南，我们对近年来哮喘方面取得的一些最新研究和诊治现状进行总结和回顾。

一、我国哮喘患病率逐年上升，哮喘控制刻不容缓

目前，全球至少有3亿哮喘患者，中国哮喘患者约3000万，且近年来全球哮喘患病率呈逐年上升的趋势。哮喘的患病率在不同国家或一国内不同地区间存在差异，现有数据显示，儿童和成人哮喘患病率分别为3.3%~29%和1.2%~25.5%。目前哮喘的发病率呈井喷式增长，在很多国家中，哮喘的发病率由50年前的2~4%迅速上升至15~20%。其中哮喘发病率增长最快的是亚洲及东欧国家。我国哮喘的总体患病率为1.24%，女性高于男性，分别为1.26%和1.22%。随着年龄的增加，女性哮喘患病率较男性有所增加，且发病更加难以控制。目前我国正面临老龄化问题，老龄化哮喘的发病率也逐年增加。

二、我国哮喘控制率不佳，死亡率高

我国公众对哮喘疾病认识不足，哮喘总体漏诊率达28.8%，其中郊区漏诊率高达46.5%，这可能与基层医生的诊治水平有关，对特殊类型哮喘如咳嗽变异性哮喘、隐匿性哮喘及胸闷变异性哮喘认识不足。哮喘患者对哮喘治疗目标认识不足，高达46.7%的人认为哮喘没有有效的治疗和控制症状的方法。我国哮喘患者的规律治疗情况不理想，仅有12.1%的哮喘患者规律使用 ICS 治疗，仅有 6.1% 哮喘患者规律使用 ICS联合长效β2受体激动剂（LABA）控制哮喘。而哮喘患者规律使用比例最高的药物为缓释茶碱（口服）占 26.2%。根据 2004 版全球哮喘防治创议（GINA）疾病负担数据显示，中国哮喘患者的病死率高于其他国家， 为 36.7人/10万人，显著高于美国和欧洲（3~6.5人/10万人） 。WHO 也指出，如果在未来的十年没有有效的解决方法，哮喘的病死率还将上升。哮喘疾病对患者的日常活动和心理社会功能造成了很大影响。因此应进一步加强哮喘患者的教育和管理，提高患者对哮喘本质和治疗目标的认识程度，使患者了解长期规律治疗哮喘的方法和必要性，从而提高患者的生活质量，降低疾病负担。

三、我国哮喘发病的危险因素复杂

哮喘的患病率与遗传因素密切相关。其中重要的遗传因素包括：哮喘、变应性鼻炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病。另外支气管扩张症、肺间质纤维化、胃食管反流者，其哮喘患病率明显增加。空气污染是哮喘患者的一大威胁，哮喘的发病及急性加重与接触过敏原及空气污染物密切相关，因此雾霾的综合治理与哮喘密切相关。而我国是吸烟大国，研究证实吸烟者哮喘患病率高于不吸烟者，且吸烟可增加哮喘的严重性，使病情更加难以控制，因此目前戒烟任务仍任重而道远。目前我国肥胖人群逐年增加，这些也增加哮喘治疗难度。

四、哮喘最新发病机制研究

哮喘是一种复杂的异源性疾病，其发病机制尚未完全阐明，但环境和遗传因素在其中发挥了重要作用。最近几年，哮喘发病中环境和遗传因素方面的研究也已经取得了一些新进展。除已证实的环境因素和基因多态性外，表观遗传学、微生物组学和 microRNA 也在哮喘发病机制以及哮喘表型中发挥着重要作用。呼吸道上皮的表观遗传学标记与过敏性哮喘相关。肥胖、性别、年龄等因素也会对表观遗传学特征产生影响，参与哮喘发病机制。DNA甲基化也与哮喘的治疗反应有关。肠道微生物组可以影响哮喘的表型。气道细菌定植可能与哮喘发展、严重程度以及治疗反应产生有关。

哮喘是一种以嗜酸性粒细胞、肥大细胞和 T 淋巴细胞浸润为主的气道慢性炎症性疾病，表现为气道高反应性和可逆性气流受限。哮喘者肺泡灌洗液中可见大量炎症细胞，包括巨噬细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞等。嗜酸性粒细胞在哮喘的病理形成过程中发挥重要作用，是哮喘的特异性炎症效应细胞。我们团队在国际上首先提供了嗜酸性粒细胞与哮喘发病之间存在直接因果关系的实验证据，这是自 1879 年发现哮喘患者存在嗜酸性粒细胞增高现象以来，第一次有关嗜酸性粒细胞可以直接引起哮喘发病、两者存在直接因果关系的研究报道。

而对难治性哮喘的哮喘治疗也是研究的难点和热点，探索出可以有效缓解激素不敏感的中性粒细胞型哮喘的治疗方法具有重要的临床意义。我们研究团队发现，哮喘的持续状态与炎症细胞上处于高表达水平的凋亡抑制蛋白Bcl-2密切相关。因此，靶向诱导炎症细胞凋亡／死亡或是哮喘治疗的一个值得探索的策略。在哮喘动物模型中，以Bcl-2的抑制剂ABT-737或ABT-199气道局部给药能够靶诱导炎症细胞凋亡，进而有效抑制气道炎症与气道高反应性，特别是对于激素治疗无效或抵抗的中性粒细胞型哮喘有着理想的治疗效果，而且并未引起药物相关的损害。该团队在后续的研究中将Bcl-2抑制剂制备成为纳米颗粒药物，达到了更为优化的治疗目的。这一研究为激素不敏感／抵抗哮喘的治疗探索出了新的方法强调肺功能在哮喘诊断中的作用，重视不典型哮喘的诊治，防止漏诊误诊。

五、普及肺功能，强调肺功能在哮喘诊断中的作用，重视不典型哮喘如CVA、CTVA的诊治，防止漏诊误诊

根据最新的2016年哮喘指南，我们更重视客观诊断指标，提高肺功能地位，哮喘诊断需符合典型哮喘的临床症状和体征，同时具备气流受限客观检查中的任一条，并除外其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷及咳嗽，可以诊断为哮喘。并且，指南修改了支气管舒张试验阳性的标准（吸入支气管扩张剂后，FEV1增加＞12%，且FEV1绝对值增加＞200 ml）和呼气流量峰值（PEF）变异率的计算方式。临床上还存在着无喘息症状、也无哮鸣音的不典型哮喘，包括以咳嗽作为惟一或主要症状的咳嗽变异性哮喘；胸闷作为惟一或主要症状的胸闷变异性哮喘；以及无反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽的表现，但长期存在气道反应性增高的隐匿性哮喘。可变气流受限客观检查对不典型哮喘的诊断更为重要，可有效减少不典型哮喘的漏诊误诊。未来肺功能将会纳入体检套餐，如血压和血糖一样被广为熟知。

胸闷变异性哮喘（CTVA）表现出一些与典型哮喘相似的特征，如气道高反应性、可逆性气流受限等，并且符合目前哮喘诊断的所有标准。但是，此类型的哮喘以胸闷为唯一症状，而导致了该病的漏诊、误诊率极高。因为对CTVA缺乏足够的认识，患者往往有长时间的多方求医和误诊史。这些患者通常被误认为是心脏病，慢性阻塞性肺疾病，甲亢及心理疾病等，另外，长期就诊不能得到正确的诊断，使得不少病人出现焦虑抑郁表现，甚至躯体化精神障碍。因此，胸闷患者尤其反复发作、夜间好发、可自行缓解以及有过敏病史或过敏家族史者，都要考虑CTVA并进行排查，若肺通气功能正常，再增加气道激发试验。与典型哮喘患者一样，CTVA患者对吸入激素（ICS）或ICS+长效β2受体激动剂治疗有效。同时目前关于不典型哮喘如CTVA和CVA的全国多中心研究已正在进行或即将进行中，相信不久的将来我们会有更多的中国数据展示。

六、关注重症难治性哮喘的诊治

目前关于重症哮喘的定义是指在过去1年中的≥ 50%时间需要给予第4或第5级药物治疗，才能维持哮喘控制，或即使在上述治疗下仍不能控制的哮喘。对重症哮喘的评估，首先需明确哮喘诊断，即确定所谓的「难治性」哮喘确实是哮喘，其次需评估混杂因素和合并症，并对哮喘表型进行初步评估，指导选择合适的治疗策略。

很多被称为重症或者难控制的哮喘其实并非是真正的重症难治性哮喘，而往往是其诱发因素未得到有效控制。常见的诱发因素包括治疗依从性差、吸入方法不恰当、持续暴露于环境刺激物（尤其是霉菌暴露、PM2.5）以及吸烟等。同时需要治疗并评估其合并症如肥胖、鼻窦炎、鼻息肉、声带功能异常、阻塞性睡眠呼吸暂停、过敏性支气管肺曲霉菌病（ABPA）、胃食管反流和慢性感染。此外，必要的心理干预也可以改善哮喘的控制水平。

判定是否为真正的难治性哮喘，明确其表型很重要。Moore WC等学者总结了这三类重症哮喘表型，具体分型如下：早发型严重过敏性哮喘且FEV1极低；迟发型非过敏激素依赖性嗜酸性粒细胞性哮喘，存在固定的气流受限，对阿司匹林敏感且合并有鼻窦炎；迟发型老年女性肥胖哮喘，肺功能下降。我国学者的研究证实国内哮喘表型与西方国家的哮喘表型是相似的。哮喘表型可通过特定的临床表现、病理学表现（如Eos为主的气道炎症）和生物学标志物（如血IgE）明确，从而制定合适的治疗方案。目前在重症哮喘中已被证实存在4种气道炎症表型：嗜酸性粒细胞型（41%）；中性粒细胞型（20%）；中性粒细胞和嗜酸性粒细胞混合型（8%）；寡细胞型（31%）。嗜酸性粒细胞和中性粒细胞性炎症并存往往与哮喘严重程度相关。欧洲U-BIOPRED研究通过采用创新性的系统生物学方法分析患者报告结果、无创（呼出气体、痰和血）和有创（支气管活检）数据进而得到指纹式难治性哮喘表型。由此可见，只有更精准的确定哮喘表型，才可能为正确的患者在正确的时间制定正确的治疗方案。

重症哮喘的治疗仍然依靠最佳剂量的口服激素以及大剂量ICS联合LABA、LTRA、缓释茶碱等控制药物。抗IgE药物奥马珠单抗在治疗重症过敏性哮喘中是安全有效的，可有效减少急性加重次数，改善并控制哮喘，且可以减少ICS剂量和急救药物的使用，目前已进入中国市场。抗IL-5药物（美泊利单抗和瑞利珠单抗）、肿瘤坏死因子（TNF-α）阻断剂戈利木单抗和依那西普、达利珠单抗、CXCR2拮抗剂、IL-13抗体（lebrikizumab和tralokinumab）皆有研究证实有效。而支气管热成形术（BT）目前已证实可通过射频消融气道平滑肌从而改善肺功能、缓解气道高反应性、改善生活质量。未来根据哮喘表型制定靶向治疗已将成为重症难治性哮喘治疗有效的关键，进行多纬度的表型鉴定对于靶向治疗是很重要的。

七、关注特殊类型哮喘及哮喘的某些特殊问题

随着指南的更新，我们更加关注特殊类型哮喘：咳嗽变异性哮喘，胸闷变异性哮喘，围手术期哮喘管理，阿司匹林及药物诱发性哮喘，妊娠期和月经期哮喘和哮喘-慢阻肺重叠综合征。

妊娠期哮喘治疗原则与典型哮喘相同，基于妊娠安全性考虑，药物选择要慎重，在妊娠过程中停用ICS可导致哮喘急性发作，LTRA可减少症状,且不增加早产的风险。妊娠哮喘急性发作时，咳嗽、胸闷、气急、喘息或PEF下降20%，胎动减少以及SaO2＜90%时，应立即每20分钟吸入2~4吸沙丁胺醇，观察1h、无改善需立即就诊。分娩期如有哮喘急性发作并哮喘症状不稳定且胎儿已成熟，可考虑终止妊娠。

2014年GINA和GOLD指南同时提出哮喘-慢阻肺重叠综合征（asthma-COPD overlap syndrome，ACOS）这个概念，但GINA2017建议不再使用ACOS这一概念，因这种重叠并不代表单一的疾病，对于老年和吸烟患者，很难区分哮喘和慢阻肺，很多患者同时具有上述两种疾病特征，为避免误解而直接命名为「哮喘-慢阻肺重叠（ACO）」。目前ACO诊断标准尚不确切。慢阻肺患者如存在可逆的气流受限（吸入支气管舒张剂后FEV1改善率＞12%且绝对值升高＞200ml）、FeNO增高、诱导痰嗜酸粒细胞增高、既往有哮喘病史，则需考虑ACO诊断。哮喘患者经过3~6月规范治疗仍然存在持续气流受限，结合有害气体或物质暴露史、弥散功能下降、高分辨率CT判断肺气肿存在，则有助于ACO的诊断。ACOS的治疗推荐联合应用ICS与LABA和（或）LAMA，不推荐单独使用LABA。同时，ACO 治疗应包括戒烟、肺康复、疫苗接种和合并症的治疗。

总结和展望

哮喘是一种复杂的高度异质性疾病，明确是否为真正难治性哮喘且精准的判断其哮喘表型是关键。相信在不久的将来会出现更多维的检测手段用于更精准地判断哮喘表型，并研制出更加有效的靶点药物用于治疗难治性哮喘。相信在充分遵循循证医学理念上，我们会在中国哮喘领域有更多本土高质量临床研究，为今后哮喘指南的不断完善，进而提高哮喘防治水平提供更多高级别循证医学证据。

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