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关于流感抗病毒的时机与预后的关系有很多研究，病程少于或等于5天以内进行抗病毒治疗，可改善危重症流感的生存率。
现状不乐观：我国H7N9抗病毒时机经过5年（5波）疫情并未得到有效改善，提升改进空间仍然很大
这是我国疾控中心发布的数据：H7N9禽流感从2013年到2017年，抗病毒治疗时机基本上都在发病后5-6天，经过5年（5波）疫情，抗病毒治疗的时间并未得到明显改善。
5年来对5波疫情的抗病毒治疗，在时间上改变不明显。2013年的抗病毒治疗时间为6、7天，到2017年，虽然缩短到5天，但总体而言，离早期抗病毒治疗的期望还有一定距离，有很大的提升和改进空间。
双倍剂量奥司他韦、扎那米韦并无益处，NAI抗病毒治疗坚持四原则，重症流感患者必须核酸检测
使用神经氨酸酶抑制剂（NAI）要坚持几条原则：第一、尽早开始单一NAI抗病毒治疗，NAI不需要联合使用（A-1）（我国2019版指南已明确指出）；第二、不建议使用超常规剂量的NAI药物治疗季节性流感（A-II）；第三、无其他合并症的非复杂性流感患者，采用口服奥司他韦或吸入扎那米韦5天（A-1）。不建议加倍剂量；第四、有病史或疑似免疫抑制状态，或因严重下呼吸道疾病住院的患者，可考虑延长抗病毒疗程。如：标准治疗均为5天（奥司他韦5天，扎拉米韦5天；帕拉米韦一般病人给1次，有的病人可能需要5天。有的重症病人，如有证据能证明体内仍然有病毒，需要一直给药。）所以，最好用核酸检测帮助我们指导抗病毒治疗疗程。
双倍剂量的奥司他韦对临床不能带来收益。上图可见：75mg bid与150mg bid相比的临床结局，不管是最终效果还是住ICU情况、死亡情况，并不能得到改善。
扎那米韦：双倍剂量（无论300mg或600mg）与75mg奥司他韦对比，基本效果相似，无明显差异。所以，没有必要用双倍剂量扎那米韦治疗流感。
强调：危重症流感病人带毒时间可能长。上图可见：尤其住ICU的病人，病毒持续时间＞7天比例明显增高。尤其使用激素后的病人可能时间会更长。对于这样的病人，抗病毒治疗一定要结合临床的病原检测结果决定。如要收治重症流感患者，一定要开展核酸检测。
巴洛沙韦能竞争性地把「帽依赖」结构夺过来，阻止mRNA链延长，起效较早
一项研究结论显示：22例H1N1感染所致的ARDS病例，接受奥司他韦治疗之后，出现H275Y变异的5例 (23%)中，28天病死率比未出现变异的高(80% vs 12%, P = 0.011)（Clin Infect Dis. 2019 Sep 20. pii: ciz911. doi: 10.1093/cid/ciz911）。该研究虽例数不多，但它出现耐药的病死率可达80%，需要关注。
关于RNA聚合酶抑制剂，现在较热门的大概有3类药物：一是法匹拉韦，二是Pimodivir（正在美国做III期临床实验），三是巴洛沙韦。不同的药物，作用的位点不一样，如：法匹拉韦作用在PB1亚基，Pimodivir是PB2亚基，巴洛沙韦是PA亚基。巴洛沙韦对甲型、乙型流感病毒有效；法匹拉韦是广谱药，对甲型、乙型、丙型流感病毒有效，除了对流感病毒，还对埃博拉病毒、汉坦病毒、黄热病病毒有效。西非2014年埃博拉疫情暴发时，法匹拉韦临床实验证明其对埃博拉病毒有一定效果。
中国目前对巴洛沙韦至少在做两个临床研究：一个是III期临床试验，一个是家庭阻断传播的研究。巴洛沙韦是在阻断mRNA合成这个环节，它是一个核苷酸内切酶活性抑制剂。它可以竞争性地把帽依赖的结构夺过来，阻止mRNA链进一步延长，不能翻译蛋白质。也就是说，病毒在较早环节就得到抑制。它不像奥司他韦，是阻止已组装好的病毒脱颗粒，而巴洛沙韦使病毒没有机会组装成一个病毒，起效相对较早。
巴洛沙韦对奥司他韦耐药株也有效。上图黄色曲线是巴洛沙韦的情况。
目前，国内外对巴洛沙韦针对有无高危因素、既往是否健康、成人或是儿童，并发症等都在做一系列研究。
去年在《新英格兰医学杂志》发表的一篇文章，对既往健康的人群，与奥司他韦做了比较研究。可见：年龄12-64岁的非高危人群年龄段，既往健康的，流感样症状相对评分偏重的达到2-3分的病人，没有肺炎等并发症。把受试者分为了3组，奥司他韦组、安慰剂组、巴洛沙韦组。奥司他韦治疗期为5天，巴洛沙韦只用1次，剂量根据体重，体重80kg以上用80mg，小于80kg用40mg。观察症状缓解时间、病毒学结果后作比较。
结论显示：巴洛沙韦和安慰剂相比，巴洛沙韦症状缓解时间为53.7小时，安慰剂为80.2小时。巴洛沙韦组和奥司他韦组对比时间基本一样。也就是说，从临床症状的缓解情况看，两个药实力相当。
差别在于对病毒抑制的效果。巴洛沙韦和安慰剂比，其病毒抑制效果基本上第2天可把病毒降下来，安慰剂需要5-6天。和奥司他韦比，奥司他韦需要3-4天，巴洛沙韦需要1天，第2天可把病毒降下来。
巴洛沙韦不良事件的发生率相对来讲较好，耐受性较好。但它有一个缺点。上图的临床研究显示：发生 I38T/M/F 变异的，对巴洛沙韦的敏感性下降，在2期和3期临床试验中分别占2.2% 和9.7%（N Engl J Med 2018; 379:913-923 https://go.nature.com/2XMNVBC Nature Microbiology 2019.）
上图是对巴洛沙韦的总结。
「阿比多尔对多种呼吸道病毒有抑制作用，可有效诱导干扰素生成，增强抗病毒作用」
病毒融合阻断剂——阿比多尔，1993年在俄罗斯上市，它是血凝素抑制剂，作用于「病毒进入宿主细胞」这个环节，简称为「进细胞」环节。先看看它的作用机制：
阿比多尔特异性结合病毒血凝素（HA），抑制HA亚基构象发生变化，阻止病毒囊膜与宿主细胞膜融合而抑制病毒RNA的释放，阻断病毒复制。简单理解，阿比多尔可阻止病毒核酸的释放，从它作用于病毒复制较早的环节，理论来讲应该效果更好。但非常遗憾的是，国内外关于阿比多尔药物研究数据较少，且在欧美指南并没有推荐。虽于2005年在我国上市，但一直很少有人用。正因如此，更需要去了解它的临床效果。
【洪波，樊凤艳，祁术元，刘娟等，空军总医院，海南医学2014年11 月第25 卷第22 期.3280-3282.】
一项关于阿比多尔、聚肌胞分别从小鼠鼻腔给药，诱导呼吸道局部黏膜产生足量干扰素的研究结果显示（上图）：阿比多尔可诱导体内干扰素含量升高，且与聚肌胞（干扰素诱导剂）两者变化趋势无显著性差异，数值均有显著统计学意义(P<0.01)。基于现有的研究，证实了阿比多尔除了对流感病毒有效，对其它一些病毒也有效，而且可诱导干扰素生成，增强抗病毒作用。
阿比多尔在俄罗斯属非处方药，不单用于抗流感病毒（如甲型流感病毒），同时也用于抗呼吸道合胞病毒（RSV）、鼻病毒（HRV 14）、柯萨奇病毒B3（CVB3），都具有一定效果。
一项较新的研究，对阿比多尔和安慰剂做对照研究，每组178例，这些人群是18岁至65岁，没有并发症，不是高危人群。对这些人群进行症状记录，每天分别记录2次主要症状（咳嗽、鼻塞、喉咙痛、虚弱、头痛、肌肉疼痛）的严重程度（0-3严重程度依次增加），以及测量腋下体温。
在临床试验过程中，研究人员分别在第1天、第3天、第19天对所有患者进行询问，从第4天到第8天，对实验室确认的流感患者进行主诉登记，收集关于药物治疗不良事件。分别在治疗开始后第1天、第5天和第19天进行临床血液生化检验标本分析。从研究结果可发现，阿比多尔与对照组（安慰剂组）相比有改善，对症状缓解时间明显。
流感患者治疗中，阿比多尔组缓解病情明显。不良事件大多为轻度至中度，可独立解决，不需采取额外措施，患者耐受性好。从研究结论来看其安全性可接受。
国内较早研究（2004年北京协和医院的研究）：选取18岁至65岁人群，共计200余名病人，分成2组，安慰剂组和阿比多尔组进行治疗。症状记录方面：对所有受试者每日记录2次与流感有关的7个症状的严重程度（0无症状，1轻度，2中度，3重度）；体温、药物不良反应、继发性疾病以及合并用药情况。第4和6天，受试者随诊，第6天复查血、尿常规、肝肾功能、电解质。对于发生不良事件的受试者，进行追踪，直到恢复正常或病情稳定。病毒培养是采集鼻咽吸取液，采用非洲猴肾细胞 （MDCK）组织细胞培养法，并用直接荧光抗体染色鉴定。
治疗当中，没有对每一个病人做流感病毒的病原学诊断。很多病人基于临床判断，总体来讲，从治疗效果可见，患者的症状缓解时间有明显差异：确诊流感患者治疗中，阿比多尔组缓解率高于安慰剂组；中位疾病持续时间阿比多尔组显著优于安慰剂组：72h vs 96h，缩短病程1天。
阿比多尔大约为72小时，安慰剂为96小时，但与奥司他韦和巴洛沙韦相比有一定差距。奥司他韦和巴洛沙韦大约为55小时左右。但是，该研究并不都是确诊的患者。所以，医生可能在未来需要对阿比多尔在临床中更多地去感受，经过自己长期临床实践去积累经验。
耐受性：不良事件的发生基本上和安慰剂组没有差异。
「2-3种神经氨酸酶抑制剂联合给药也许可加快病毒清除，但不能改善临床结局」
关于联合用药的问题。两种神经氨酸酶抑制剂联合给药，有很多已发表的文章提示，在早期也许可加快病毒的清除，但并不能改善临床结局。联合两种神经氨酸酶抑制剂可能对一些耐药的病毒能带来一定的临床获益，但研究比较有限。
韩国的一项研究：奥司他韦-金刚烷胺-利巴韦林联合；法匹拉韦（Favipiravir）和奥司他韦（Oseltamivir）联合。一组是24个病人，一组（奥司他韦）是103个病人，在14天症状缓解的情况有差异，但还没有统计学差异。所以，3种药联合并不能够改善临床结局。
2017年Lancet发的一篇文章，也是3种药联合做的随机对照研究。可见：早期能把病毒降下来，但并不能够改善病人的整个临床结局。
法匹拉韦联合奥司他韦，联合给药是40例，但这是一个队列研究。找了一组奥司他韦做对照，一共是128例。可见：14天时，临床症状的缓解比较明显，但病死率结局没有差异。所以要请大家注意：联合给药在早期可能会改善症状，但是在后期结局没有差异。因为它治疗的都是重症流感病人，像这样的联合给药，可能需要设计一些随机对照研究来验证。这个研究至少给我们带来一个希望，有可能通过联合给药加快病毒清除，来改善病人的结局，但需要更多的研究。
其他药物——HA抑制剂：小分子抗体CR6261、单克隆抗体CR8020、单克隆抗体VIS410；PA抑制剂：AL-794、S-033188；NP抑制剂：nucleozin、姜黄素（curcumin）、萘普生（naproxen）。以宿主为导向：唾液酸酶融合蛋白：DAS181；Haemagglutinin maturation：硝唑尼特；miRNA、siRNA；干扰素α。中医药：连花清瘟；板蓝根；石香薷总黄酮；金银花等。
对于这些药物（包括没有列出的），正在做临床研究。目前我们做的一项研究是干扰素（雾化的）治疗流感、病毒性肺炎。对于一些轻症流感，没有明确并发症的，早期也可以考虑用中成药，可对病人起到提前干预的作用。
「反复转诊的结果必然是病情被耽误，注射疫苗和早期使用抗病毒药物是预防重症流感的有效手段」
对流感的防治重点工作在基层。尽可能早期明确诊断。第一，积极开展健康宣教；第二，动员高危人群接种疫苗；第三，进行家庭指导。得了流感，家庭如何进行隔离？怎样进行保护？如果家里有高危人群，如何进行疫苗预防或者药物预防？避免感染流感病毒。第四，暴露后预防。
对于基层存在的现象，讲一个极端的例子：我到过的一个乡镇医院，我问医院的医生，「你们医院有抗病毒药物吗？」 他回答，「没有。」我问，「要是怀疑患者是流感，如何指导患者转诊？」他回答，「嘱咐患者去县医院。」我问，「你知道县医院有药吗？」他说，「我也不知道县医院有没有药。」……其实，即便要转诊也一定要有所了解，转到有治疗药物的医院。如果建议转诊的医院没有治疗药物，病人病情始终会被耽误，这是目前许多患者被反复转诊因而造成可能被延误治疗的现象。
尽量「关口前移」，如果能做到早诊早治，就能避免重症流感的发生。早期干预可能会避免最坏的结局发生。
如何预防流感？这是美国的Uyeki TM,et al.Clin Infect Dis. 2018 Dec指南提到的内容。中国对于流感暴发的定义和美国比还有很大差距。我国的标准，10例才算暴发，北京是5例。但美国是2例。一旦出现2例，包括监控、预防、给药等等措施都得做。
「对流感的『暴露预防』不但应有『暴露后』预防，更应重视『暴露前』预防」
关于「暴露后」预防，我国《流行性感冒诊疗方案（2019年版）》这样规定：无疫苗接种、无有效防护措施的密切接触者（包括同病室患者和医务人员）——重症流感高风险人群，暴露后48小时内应用抗病毒药物预防流感。
美国的指南不但有「暴露后」预防，还有「暴露前」预防。何谓「暴露前」预防？社区只要发生流感疫情，社区有高危人群，就得进行暴露前预防给药。比如：即便跟流感患者没有接触，没见过面，同样也得预防用药。我国对于明确的暴露预防是吃10天药，一次1片。但是美国规定在社区流感暴发流行，要持续到整个流感活跃结束以后，有可能需要吃1个月药。也就是说，如果这个社区的流感疫情持续1个月，就得吃1个月药。目前，我们对于「暴露前」预防的理念改变可能还需要时间。
「暴露后」预防的抗病毒药物预防剂量推荐是治疗剂量的一半。治疗剂量是一次1片，一天2次，但「暴露后」预防是一天1次，疗程为10天。建议：对于有重症高危因素的人群，感染流感后容易出现并发症，应该早期识别和尽早进行抗病毒治疗，可以改善预后。对于NAI使用原则，一是不需加倍剂量；二是无需联合两种NAI药物；三是NAI必要时可延长疗程。此外可以多一个选择，阿比多尔这种药可以试试看临床效果如何。 最近曹彬教授在做一项阿比多尔联合奥司他韦治疗重症流感的研究，研究现在已经开始启动， 相信未来一定会给我们新的证据和新的启示。
对「暴露后」预防的抗病毒给药，强调：有高危因素的人要在暴露以后的48小时之内给药，越快越好。
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专家介绍
蒋荣猛
北京地坛医院感染二科主任医师，全国流行性感冒医疗救治专家组成员；负责国家感染质控中心和北京市感染质控中心的日常工作，参与制定或起草鼠疫、手足口、MERS、流感、埃博拉病毒病、禽流感等国家卫计委传染病相关诊疗方案十余个。