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在观看今天的辩论前，我们首先和邓朝胜教授一起来看看慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）的概念。

CTEPH是指由来自静脉系统或右心的血栓，引起一次或反复发生的肺血栓栓塞导致血栓机化、肺动脉管腔狭窄甚至闭塞、肺血管重塑，从而引起肺动脉压力进行性升高，进一步发展可出现呼吸功能不全和右心衰竭并最终死亡的疾病，属于肺动脉高压（PAH）第四大类。肺动脉内膜剥脱术（PEA）仍然是CTEPH患者的金标准，并且在肺动脉压力和血流动力学改善方面是独一无二的。然而有20%～40%CTEPH患者不适合PEA，有严重合并症、外科手术风险高的患者也不能进行PEA手术。另外，即使成功接受了PEA，术后仍有30%患者残留PH。而对于多学科讨论认为不能手术的CTEPH患者以及PEA术后残存PH患者，应考虑靶向药物治疗。

目前针对PAH的靶向药物主要为内皮素受体拮抗剂、前列环素类似物、磷酸二酯酶-5抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶受体激动剂（sGC激活剂），后两者作用途径均为NO途径。今天的辩论正是关于CTEPH的靶向治疗，主要讨论CTEPH靶向治疗的选择方面。内皮素受体拮抗剂、前列环素类似物、磷酸二酯酶-5抑制剂、sGC激活剂，首选哪一个？

观点一

内皮素受体拮抗剂可减弱CTEPH肺血管重建，降低死亡率

内皮素（ET-1）可促进CTEPH远端无阻塞肺血管（比如远端血管病变）的平滑肌细胞增殖，也能够刺激慢性血栓组织内的平滑肌细胞增殖，介导CTEPH肺血管重建[1]。内皮素受体拮抗剂（ERAs）通过选择性地阻断A型内皮素受体或非选择性地阻断A型和B型内皮素受体起作用，阻止内皮素-1的血管收缩和增殖作用[2]。ERAs可减弱CTEPH肺血管重建，降低死亡率[3]。内皮素途径导致的血管功能障碍参与了CTEPH的病理生理过程，应用ERAs阻断PAH病理生理环节，是靶向治疗方法之一[4]。

ERAs可分为两大类：选择性内皮素受体拮抗剂（如安利生坦）；已撤市的西他生坦)以及双重内皮素受体拮抗剂（如波生坦；马西替坦）。英国PEA手术国家中心，国际登记处及几个国家PAH登记处表明靶向药物治疗用于手术及非手术病人，更多用于非手术患者中，ERAs是最常使用的靶向治疗药物[5]。

1）研究发现在PAH和CTEPH 病人中ET-1水平均明显增高，在CTEPH病人中ET-1水平与患者的血流动力学和临床严重程度密切相关[6]，Boulate等[7]在CTEPH猪模型中发现ET-1表达和CTEPH非阻塞远端肺微血管病变相关，CTEPH患者术前血清ET-1升高可以预测PEA术后血流动力学改善不佳的原因。

2）BENEFIT研究[8]是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估波生坦对CTEPH患者的影响，包括在改善患者的肺血流动力学和运动耐力方面，研究共纳入157例不能手术治疗或肺动脉内膜切除术后持续PH的CTEPH患者，结果显示波生坦优于安慰剂，显著改善CTEPH患者的血流动力学，但6分钟步行试验（6MWT）距离没有改善，而且从治疗到临床恶化的时间没有改变。

3）A. Hirashiki等[9]在用心肺运动实验（CPX）评估ERAs在CTEPH患者中的应用研究中，纳入了17个PAH和12个CTEPH的患者，研究中发现波生坦治疗能改善不能手术的CTEPH患者的峰值呼气末二氧化碳（PETCO2），但不能改善最大摄氧量，此外，波生坦治疗后，运动时心率最高峰倾向于下降。

4）最近一项随机，双盲，安慰剂对照的MERIT-1研究[10]，共纳入80名不能手术的CTEPH患者，研究马西替坦对不能手术的CTEPH患者的疗效，结果显示与安慰剂相比，马西替坦能显著改善肺血管阻力，血流动力学，并能够改善6MWT距离，安全和耐受性与以前在长期观察到的马西替坦相一致，实验数据结果令人鼓舞。

5）一项入组了742例患者的多中心、双盲、随机对照的III期临床试验（SERAPHIN）结果显示马西替坦能显著提高6MWT距离，降低死亡率[11]。

观点二

前列环素类似物扩张肺动脉平滑肌，改善右心功能和血流动力学

前列环素与其受体结合后会激活腺苷酸环化酶的产生，然后促进环磷酸腺苷合成并且减少其降解，最终发挥舒张血管的作用。前列环素类似物和前列环素受体激动剂均可增加前列环素的血药浓度，扩张肺动脉平滑肌，抑制平滑肌增生和血小板聚集，进而改善右心功能和血流动力学，长期应用还可逆转肺血管重塑。从1992年依前列醇应用于临床治疗PAH开始，经过20多年的发展，前列环素类似物已经成为治疗PAH特别是重度PAH的首选药物。

1）静脉应用依前列醇可实现PEA术前的有效过渡性治疗。一份报告研究12例严重的CTEPH患者在进行PEA前连续静脉注射前列腺素的疗效，发现PVR平均下降28％（P<0.001），血浆BNP水平明显下降（P<0.01）。手术病死率是8％[1]。

2）Cabrol等[2]回顾性分析了27例无法手术的CTEPH患者接受依前列醇治疗3个月。发现平均肺动脉压力（mPAP）、肺血管阻力下降，6MWT增加66米。NYHA功能状态得到改善。

3）Ono等[3]报道远端CTEPH患者经过2个月前列环素类似物贝前列素的口服治疗，发现与抗凝治疗的CTEPH患者相比，接受贝前列素治疗的CTEPH患者血液动力学参数改善。相比之下，Vizza等[4]研究并没有发现血液动力学参数的显着变化，但是，6MWT距离和WHO分级改善与3个月贝前列素治疗有关。

4）在一单中心观察性研究中研究不可手术的CTEPH患者和PEA后的持续性PH CTEPH患者接受曲前列素治疗。研究发现曲前列素治疗后，CTEPH患者不仅PVR显着减少，6MWT（59米）、世界卫生组织（WHO）功能分级、脑利钠肽（BNP）水平和心输出量也有所改善，5年生存率为53％，而未经治疗的为16％[5]。

5）吸人伊洛前列素随机对照研究（aerosolized iloprost randomized，AIR）研究结果显示，与安慰剂组相比，伊洛前列素组患者的生活质量及呼吸困难评分得到改善，但是6MWT无明显差异[6]。

观点三

磷酸二酯酶-5抑制剂增加cGMP水平，具有抗增殖和血管舒张的潜力

5型磷酸二酯酶（PDE5）能降解肺组织中的cGMP，在NO-sGC-cGMP通路中起重要作用。磷酸二酯酶5型抑制剂（PDE5i）抑制磷酸二酯酶，增加内源性NO介导的抗增殖和血管舒张，从而达到降低PAH的作用[1]。选择性PDE5i增加cGMP水平具有抗增殖和血管舒张的潜力，可用PDE5i治疗PAH。目前已证明PDE5i对肺血管重塑和血管舒张的有益作用，PDE5i被广泛用于治疗PAH以及一些不能手术或残留的CTEPH[2-4]。目前临床上常用的有三种口服PDE-5抑制剂（西地那非，他达那非和伐地那非），是推荐用于勃起功能障碍的一线治疗。西地那非和他达拉非可显着改善PAH患者的临床状态，运动能力和血流动力学。由于其临床有效性，耐受性和口服性，是世界卫生组织II或III级PAH患者推荐的一线治疗药物[1]。

1）西地那非对血小板活化，肺血管重构和心脏功能可能具有有益的作用。Tantini等人证明在体外西地那剂量依赖性抑制由血小板衍生生长因子诱导的肺动脉平滑肌细胞增殖[5]。

2）Toshner等[4]报道了一项随机对照试验（RCT）的结果，显示以西地那非为靶点的CTEPH血管重塑可能是有益的。开放性研究观察12例远端CTEPH患者使用西地那非治疗6个月效果，结果显示肺部血管阻力指数显着减少，6-MWTD明显改善[6]。

3）另外一个大型的开放研究104例不能手术的CTEPH患者使用西地那非治疗3个月后得出疗效相似的治疗报告，患者的血流动力学改善明显，肺血管阻力下降，6-MWTD增加[7]。

4）Suntharalingam等[3]入选19例不能行手术的CTEPH患者，给予西地那非治疗12个月。结果显示服用西地那非后WHO分级和肺血管阻力显著改善。生活质量评分、心脏指数、肺血管阻力和NT-proBNP均有显著提高。研究者得出结论应用西地那非3个月和12个月后一些次要终点指标得以改善。

5）Aizawa等[8]研究发现维持伐地那非剂量（10至15毫克）治疗PAH患者和CTEPH患者3个月，可显著降低肺血管阻力，肺部对全身血管阻力比减少达20％。

观点四

sGC激动剂能有效地减少PH，引起有利的肺血管重构

可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）是迄今所知NO的唯一受体，是NO-sGC-cGMP通路中的关键酶。sGC激动剂在细胞内激活胞内sGC，由此催化环磷酸鸟苷（cGMP）的合成，进而引发下游一系列级联反应，如引起血管舒张并抑制平滑肌细胞增殖、血小板聚集、血管重塑、细胞凋亡和炎症发生以及参与神经传递等[1-2]。sGC激动剂如Riociguat为首个新型sGC激活剂，既可增强sGC对NO的敏感度，又可在NO低水平或缺少时直接刺激sGC，避免与其他生物分子的非特异性相互作用，导致细胞内cGMP水平增加[3-4]。sGC激动剂有效地减少PAH[5]，引起有利的肺血管重构，并逆转相关的右心室肥厚和心室重构。

1）对于因合并症或远端疾病而无法手术的CTEPH患者，或肺动脉内膜切除术后持续性PAH患者，Riociguat可以改善6-MWTD，显着降低PVR，提高心输出量[2,6]。

2）2010年一项多中心开放临床非对照Ⅱ期试验，包括42例CTEPH患者和33例PAH患者，结果显示riociguat可以改善患者临床症状、运动耐量、肺血流动力学等，其中42例CTEPH患者平均6MWT增加了55m，33例PAH患者平均6MWD增加了57m(P<0.01)[7]。

3）CHEST-1为治疗CTEPH的Ⅲ期临床试验。在CHEST-1研究中，纳入不能手术的CTEPH患者及持续性或术后复发性PAH患者共261例作为研究对象，评价riociguat的疗效。结果表明，6-MWTD增加46m[6]。CHEST-2评估riociguat的长期有效性和安全性[8]。CHEST-2结果显示6-MWTD增加了51％，WHO FC增加了47％，NT-proBNP水平降低。估计临床无恶化生存率为88％，1年时总生存率估计为97％。在2年时，在39％的患者中6-MWTD和WHO FC有所改善，估计的存活率为93％。

4）Davey等[9]研究了12例PAH患者从PDE5i过渡到riociguat治疗的临床和血流动力学效应，发现riociguat治疗表现出心脏指数显着增加，肺血管阻力下降，功能分级改善。在大多数患者中，从PDE5i切换到riociguat治疗似乎是安全的和相当好的耐受性。

5）Michael Halank等[10]在多中心开放临床非对照Ⅱ期试验[7]的基础上进行研究77个月。结果表明，Riociguat治疗最常见的不良事件是鼻咽炎（57％）和外周水肿（37％）。3名患者（4％）发生严重咯血不良事件。Riociguat耐受性良好，能改善患者的运动耐力和功能。

专家析评

点评专家：邓朝胜

目前靶向药物仍需要更多大样本随机对照实验的长期随访数据来验证其有效性及安全性。PEA仍然是CTEPH患者选择治疗的首选，对于多学科讨论认为不能手术的CTEPH患者以及PEA术后残存PAH患者，可考虑靶向药物治疗。不建议可以手术的CTEPH患者接受PAH靶向药物治疗，除了延迟手术时间，靶向药物对于肺血管腔内慢性血栓或PEA手术的潜在影响也不确切[1]。临床医师应该严格把握术前使用靶向药物治疗适应证。

大多数调查使用PAH靶向的研究治疗远端CTEPH患者的治疗显示有利的影响。但是，这些结果主要来自于观察性的非对照的研究，关于上述几种靶向药物作用机制和益处，sGC的临床研究令人鼓舞，但尚需要更多大样本随机对照实验的长期随访数据来验证上述几种靶向药物对于不能行手术治疗的CTEPH患者的有效性及安全性，从而为该疾病提供可供选择的治疗方法。靶向药物仍建议用于谨慎选择的少数不能手术或术后残留PAH的CTEPH患者。

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作者介绍

邓朝胜

医学博士，

福建医科大学附属第一医院科研处副处长、呼吸与危重症医学科主任医师。

中国医师协会呼吸医师分会青年委员会副主任委员。

杨闽霞

医学硕士，福建医科大学附属第一医院重症医学科医师。

梁荣章

福建医科大学附属龙岩第一医院呼吸内科副主任医师，

呼吸重症监护室主任。

黄志贵

在读研究生，福建医科大学附属第一医院研究生。