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在肿瘤领域，免疫药物投入临床并开展大量、多领域临床试验会导致哪些相关不良事件的发生？早期非小细胞肺癌手术或SBRT治疗后死亡率差异主要受哪些因素影响？非小细胞肺癌的脑膜转移治疗发生了哪些根本性的进展？过去一年里，晚期胸部恶性肿瘤治疗进展如何？

本期内容来自于新英格兰医学杂志、柳叶刀医学期刊等，来看看详情吧。

一、免疫治疗在肿瘤领域临床处理的基本问题与改善机会

题目：Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade

发表杂志：THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE

发表时间：January 11, 2018

作者：Michael A. Postow, M.D., Robert Sidlow, M.D. and Matthew D. Hellmann, M.D.

领域：免疫治疗

内容：随着免疫治疗在肿瘤领域的风声水起，越来越多的免疫药物投入了临床以及开展了大量的多领域的临床试验。其中以免疫检查点抑制剂尤为突出。这些药物在增强免疫系统活性的同时，也可能导致免疫副效应，通常被称作免疫相关不良事件。这些不良反应可以累积任意器官，最常发生在胃肠道，内分泌腺体，皮肤和肝脏，其次为中枢神经系统，心血管，肺，肌肉骨骼和血液系统。（如下图所示）。

这些潜在广范围的免疫相关不良事件需要多学科协作处理。本篇综述聚焦了10个有关临床处理的基本问题并进行了解答，并提出了3个致力改善的机会。

• 10个基本问题：

1、Why？为什么会发生？

精确的病理生理机制未知，转化研究提示T细胞、抗体、细胞因子反应可能与此相关。

2、一般是怎么处理的？

目前并没有前瞻性试验来指导最佳策略，所有的推荐都基于专家共识。通常一线推荐使用糖皮质激素，如无效则加用免疫抑制剂。

3、什么时候发生？

免疫相关不良事件可以在治疗的任意时间发生，甚至包括停药后，但通常发生于治疗后的数周~数月，皮肤事件一般最先出现。

4、为什么有些患者发生，有些不发生？

原因未知，一些研究正在探索是否归因于种系遗传学和宿主微生物丛构成。

5、是否与免疫检查点抑制剂的疗效相关？

既有数据彼此矛盾，提示不良事件并非获益的必要条件。一些特定的不良事件，如白斑，可能与疗效相关。

6、处理时使用的免疫抑制剂会降低治疗疗效吗？

使用免疫抑制剂与否的患者临床结局相似，使用不影响获益的持续。

7、免疫抑制剂治疗带来的不良后果？

糖皮质激素可能带来不良反应，如高血糖、水肿、焦虑、医原性肾功能不全。免疫抑制是后续机会性感染的风险因素。

8、在重大不良事件后再次使用免疫治疗安全么？

回顾性研究提示一种治疗，如CTLA-4抗体导致的事件，后续使用另一种，如PD-1抗体，则不一定会再次发生。再次使用免疫治疗的安全性很可能取决于初始免疫不良事件的严重程度。

9、解决不良事件后是否有必要重新开始免疫治疗？

回顾性数据提示有效缓解的患者由于免疫相关不良事件停药后一般能继续保持缓解。仍需要前瞻性研究进一步回答这个问题。

10、对潜在不良事件高风险的人群进行治疗安全吗？

该类患者，如自身免疫疾病的患者仍可能从治疗中获益，获益和年龄无关，因此年龄也不应该作为治疗的入排标准。

结论：文章作者列举了这些目前仍存在很多疑虑的地方，同时也指出了未来工作开展的方向。提出了3个致力改善的机会：

1、开展研究明确机制，使处理更精准。

2、真实世界数据分析，对临床试验以外患者人群的不良事件数据进行分析。

3、随着这些药物处理经验不断增加，开展多学科临床协作，经验分享，无疑能更好的提高治疗水平。

二、更好评价免疫治疗设计的「免疫修饰的实体瘤缓解评价标准」

题目：Immune-Modified Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (imRECIST): Refining Guidelines to Assess the Clinical Benefit of Cancer Immunotherapy

发表杂志：Journal of Clinical Oncology

发表时间：January 17, 2018.

作者：F. Stephen Hodi, Marcus Ballinger, Benjamin Lyons, Jean-Charles Soria, Mizuki Nishino, Josep Tabernero, Thomas Powles, David Smith, Axel Hoos, Chris McKenna, Ulrich Beyer, Ina Rhee, Gregg Fine, Nathan Winslow, Daniel S. Chen, Jedd D. Wolchok

领域：免疫治疗

内容：JCO这篇文章由欧美多国联合撰写，旨在描述为更好评价免疫治疗设计的“免疫修饰的实体瘤缓解评价标准（imRECIST）”。评估数据来自Atezolizumab应用非小细胞肺癌、转移性尿路上皮癌、肾细胞癌、黑色素瘤的临床试验。对比RECIST v1.1，imRECIST 的修改包括：允许PD后的最佳整体缓解；PD定义在新病灶（NLs）和非靶病灶（NTLs）的改变。如果后续扫描提示疾病得到控制，imRECIST标准的PFS则不计算初始PD。设定常用界标来评估采取两种标准PFS有差异患者的OS。

结果提示，imRECIST vs RECIST v1.1，最佳整体缓解率提高了1%-2%，疾病控制率提高了8%-13%，中位PFS 也延长了0.5-1.5月。imRECIST vs RECIST v1.1 PFS的延长与更长或相似的OS相关。进展模式分析提示出现新病灶的患者如没有靶病灶（TLs）进展，对比RECIST v1.1 靶病灶进展的患者，OS相似或更短。非频繁地经历了峰形模式（TLs变大，然后缩小）的患者，对比没有TL恢复的患者，OS更长。

结论：PFS、缓解和进展模式的评估提示，按imRECIST允许靶病灶从PD恢复，可能更好识别OS获益的患者。独立新病灶确定的进展并不与更长的OS相关。这些结果可作为影像学标准（包括imRECIST）的修改参考以更好反映免疫治疗的疗效。

三、早期非小细胞肺癌手术或SBRT治疗后死亡率差异

题目：Post-TreatmentMortality After Surgery and Stereotactic Body Radiotherapy for Early-Stage Non–Small-Cell Lung Cancer

发表杂志：JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

发表时间：January 18, 2018.

作者：William A. Stokes, Michael R. Bronsert, Robert A. Meguid, Matthew G. Blum, Bernard L. Jones, Matthew Koshy, David J. Sher, Alexander V. Louie, David A. Palma, Suresh Senan, Laurie E. Gaspar, Brian D. Kavanagh, Chad G. Rusthoven

领域：非小细胞肺癌

内容：文章利用美国国立癌症数据库分析的早期非小细胞肺癌手术或SBRT治疗后死亡率差异。研究者提取了2004-2013年诊断的临床分期T1-T2aN0M0 NSCLC接受了手术或SBRT治疗的患者。计算了治疗后的30天和90天死亡率，比较时应用了Cox回归和倾向性得分匹配方法。 

结果，研究者筛选了76,623例接受手术（78%肺叶切除，20%亚叶切除，2%肺切除术）和8,216例接受SBRT的患者。 非匹配队列中，手术 vs SBRT，死亡率有所增加（30天死亡率，2.07% vs 0.73%，绝对差异值1.34%，P<0.001；90天死亡率，3.59% vs 2.93%，绝对差异值0.66%，P<0.001）。经过倾向性评分匹配的患者，两者的差别进一步增加（30天死亡率，2.41% vs 0.79%，绝对差异值1.62%，P<0.001；90天死亡率，4.23% vs 2.82% ，绝对差异值1.41%，P<0.001）。手术与SBRT的死亡率差异随年龄增长，30天和90天死亡率交互P均<0.001（71-75岁，30天死亡率差异1.87%，90天死亡率 差异2.02%；76-80岁，30天死亡率差异2.80%，90天死亡率差异2.59%；80岁以上，30天死亡率差异 3.03%，90天死亡率差异3.67%；所有P≤0.001）。对比SBRT，手术死亡率在切除范围更大组更高（30天和90天死亡率多元风险比例分别依次为：亚叶切除，2.85和1.37；肺叶切除，3.65和1.60；肺切除，14.5和5.66；所有P<0.001）。

结论：手术对比SBRT，治疗后30天和90天死亡率差异受到年龄的影响，最大的差异出现在70岁以上人群。这些代表性的死亡数据可供早期NSCLC能进行手术和SBRT患者的决策参考。

四、在非小细胞肺癌中，脑膜转移的诊断、检测和治疗 

题目：Leptomeningeal metastases in non-small-cell lung cancer

发表杂志：The Lancet

发表时间：January, 2018

作者：Haiying Cheng,MD; Roman Perez-Soler,MD

领域：非小细胞肺癌

内容：这是一篇来自美国学者的综述类文章。脑膜转移的诊断和检测一直富有挑战，需要综合神经、影像和脑脊液发现综合评估。但目前来说，脑膜转移的治疗已发生了根本性的进展，包括：基因谱特征的描绘、临床相关动物模型的制作、脑脊液液体活检的进步（细胞学和基因分析方法的改善）、更高血脑屏障透过率药物的研发。

结论：作者同时指出了未来的研究方向：更进一步了解脑膜转移的生物学特点以及对药物耐药的机制。

五、晚期胸部恶性肿瘤治疗进展及目前亟需解决的问题

标题：Progress in the Management of Advanced Thoracic Malignancies in 2017

发表杂志：Journal of Thoracic Oncology

发表时间：11 January 2018

作者：RobertoFerraraMD; LauraMezquitaMD; BenjaminBesseMD, PhD

领域：非小细胞肺癌

内容：非小细胞肺癌治疗模式在2017年经历了重大革新，这篇法国综述类文章总结了在过去一年里晚期胸部恶性肿瘤治疗进展如下： 

免疫检查点抑制剂（ICIs）改善了经治、未选择患者，以及未治、PD-L1表达水平≥50%人群的缓解和总生存。PD-1或PD-L1 抗体联合化疗或CTLA4抑制剂治疗也取得了初步的积极证据。ICIs的成功似乎还延伸到小细胞肺癌、间皮瘤和胸腺癌。另外，在小细胞肺癌领域，试验性靶向治疗（ROVA-T）和新的化疗药物（lurbinectedin）的活性数据令人振奋。

对于癌基因成瘾的非小细胞肺癌，对比第一代TKI，在EGFR突变和ALK重排NSCLC，下一代TKI（如奥希替尼、Alectinib）显著改善了缓解率和无进展生存时间。然而，由于缺乏成熟的OS数据，及考虑到之前代TKI的疗效也好，尚不能最终定论最佳治疗时序。此外，新的癌基因，如BRAF突变，MET、HER2、RET 重排也列名为潜在可靶向的驱动基因。

结论：总结部分，作者指出了胸部肿瘤目前亟需解决的问题：免疫治疗敏感或耐药的标志物、免疫治疗的最佳联合治疗、癌基因成瘾NSCLC治疗时序的优化。

作者介绍

王凯

教授、主任医师、博士生导师；

浙医二院呼吸内科副主任、肺癌诊治中心常务副主任，

浙江省抗癌协会肺癌专委会副主委，从事于肺癌和哮喘的临床与研究；

中国医药教育协会肺癌专业委员会副主任委员；中华医学会呼吸病学分会肺癌学组委员。