目前，晚期NSCLC免疫治疗最有效的方案是针对肿瘤微环境中T淋巴细胞上共抑制信号分子PD-1/PDL-1靶点的治疗。PD-1/PDL-1抗体通过激活、放大自身免疫系统达到识别、治疗、控制肺癌的目的。2017年，PD-1/PDL-1免疫调定点治疗继续大放异彩，今天陆军军医大学附属新桥医院呼吸内科徐瑜、白莉为大家总结评述2017年晚期NSCLC肺癌PD-1/PDL-1免疫调定点治疗10大看点。

01

单药OS表现惊人

① 一线中，Keynote 024研究pembrolizumab单药一线治疗，在PD-L1≥50%的患者中，中位OS达30个月。

② 二线方案CheckMate 017&057合并其3年OS结果，nivolumab二线治疗鳞癌和非鳞癌患者的3年OS分别达16%和18%。提示T细胞被活化后PD-1/L1抑制剂治疗的疗效可能是持久的，可以带来长期获益。

02

局部晚期首次尝试

PACIFIC研究入组接受过化放疗的III期、局部晚期、不可切除的NSCLC患者，使用Durvalumab，中位PFS达到16.8个月。2017年NCCN指南推荐IIIB期患者同步放化疗后使用Durvalumab序贯治疗。

03

Biomarker仍需探索

既往PD-1/PDL1临床研究均使用肿瘤细胞表达的PDL-1作为biomarker。2016年得出阴性结果的CheckMate 026放弃PDL-1，转而将肿瘤突变负荷（TMB）作为生物标记物回顾分析，高TMB患者中，nivolumab治疗的PFS改善更显著（中位PFS为9.7对5.8个月；HR为0.62）ORR更高（46.8％对28.3％），获得了大翻盘。关于TMB是否能作为预测PD-1/PDL1抗体疗效的biomarker目前已经在BFAST这项前瞻性研究中进一步进行验证。

04

IDO抑制剂助活力

IDO（吲哚胺2，3-双加氧酶），能破坏T细胞活化所必需的色氨酸。IDO抑制剂通过阻断IDO，提供T细胞色氨酸，恢复免疫活力。2017年AACR报道PD-1抑制剂联合IDO抑制剂Epacadostat将抗肿瘤有效率提高到35%-50%，疾病控制率提高到60%左右。  

05

动态平衡不易打破

最新肿瘤免疫临界点（Cancer Immune Setpoint）理论认为免疫疗法要产生疗效，病人的免疫状态必须通过免疫临界点。药物的目的就是要增加免疫刺激或减少免疫抑制，打破平衡，推动免疫系统越过这个平衡点，T细胞重新激活进入攻击状态。但现有证据表明，这个变化一般是暂时的，很容易回到原始状态，似乎病人的基因和肿瘤的原发状态很大程度上提前决定了这个免疫临界点，这可能是目前免疫治疗在相当部分患者中无效的原因。

06

假性进展和超进展

假性进展，是指肿瘤开始在影像学上呈增大表现，但进而表现为退缩。超进展是指患者非但没有获益，反而提前出现了病情恶化，更早地需要面对死亡。2017年初发表在Clinical Cancer Research上的一篇文章报道，超进展在接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中的发生率约为9%，而在老年患者（>65岁）中则为19%；免疫治疗导致的HP与肿瘤负荷、肿瘤类型、治疗线数、PD-L1表达水平无相关性，和高龄（>65岁）、差OS相关；PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂在导致超进展发生方面无明显差异。

07

不良反应不容忽视

2017年11月21日，美国肿瘤免疫治疗学会（SITC）在JITC杂志上发布了《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理专家共识》。免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的肿瘤免疫治疗在应用过程中可能发生免疫相关的毒性（irAEs）。这些毒副作用与药物的起效机制密切相关，实际上是一种阻断免疫抑制的免疫机制。常见irAEs作用的靶器官包括皮肤、肠道、内分泌器官和骨骼肌组织，而心脏、肝脏、肾、神经和眼的irAEs相对少见。大多数irAEs为轻到中度，但严重的或危及生命的irAEs也时有发生。

08

肠道菌群影响疗效

2017年发表在Science上的文章报道，在接受PD-1抗体免疫治疗的肺癌、肾癌患者群体中，使用抗生素导致患者癌症进展时间、接受治疗后存活时间变短。使用肠道益生菌Akkermansia muciniphila可改善免疫治疗效果，提示肠道菌群平衡对于PD-1/PDL1治疗的重要作用。

09

新药研发雨后春笋

到目前为止，美国FDA批准上市的PD-1/PD-L1抗体药物已达5个。其中，prembrolizumab（PD-1） ，Nivolumab（PD-1） 和Atezolizumab（PDL-1） 已经获批治疗非小细胞肺癌，而Avelumab（PDL-1） 和Durvalumab（PDL-1） 目前还在肺癌临床试验中，暂未获批临床适应症。此外，国内制药公司也加快入PD-1/PDL-1研发热潮。恒瑞医药anti-PD1单抗SHR-1210治疗实体瘤的I期临床试验中，入组3例肺癌中1例应答；百济神州PD-1单抗BGB-A317联合多西他赛2/3线治疗晚期NSCLC的研究目前仍在招募中；上海君实的JS001单抗暂无肺癌患者中的数据发布。

10

联合治疗共创未来

① IO+I0模式：探索nivolumab联合ipilimumab一线治疗的CheckMate 012研究结果显示，联合治疗在所有患者中的中位PFS期为19个月，中位OS期为24个月。IO+IO的模式是目前临床研究中探索最多的模式，联合anti-PD-1+anti-LAG，anti-PD-1+anti-TIM3等模式是未来临床研究的方向；

② IMpower150超豪华方案闪亮登场，atezolizumab+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇的组合降低疾病恶化和死亡风险，中位PFS达8.3个月。

总之，针对晚期NSCLC患者的PD-1/PDL-1免疫治疗仅仅是肺癌免疫治疗的开始，明确免疫治疗的获益人群，规避治疗风险及可能发生的不良反应，适当的联合用药，将免疫治疗的持久应答发挥到极致，是未来晚期NSCLC患者免疫治疗关键问题。

作者介绍

徐瑜

陆军军医大学附属新桥医院呼吸内科，临床医学博士，副主任医师；  

中国医师协会呼吸医师分会青年委员；

重庆市医师协会呼吸医师分会委员。

白莉

陆军军医大学附属新桥医院呼吸内科，教授，副主任医师，博士研究生导师；

中国肺癌联盟肺癌全程管理委员会副主任委员；

中华医学会呼吸病学分会烟草病学组委员。