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2017年，我国在肺栓塞与肺血管病领域，无论是临床研究、转化医学研究，都有很多新启示、新思路，为这一领域在未来的发展提供了新的研究方向。肺栓塞领域仍以多中心、大数据研究为亮点；肺动脉高压领域临床研究则在深入讨论靶向药物的疗效；转化医学领域将肺动脉高压机制的研究引入了代谢相关通路方向……今天，让我们就肺栓塞（PE）临床研究、肺动脉高压（PH）临床研究、肺动脉高压转换医学研究一一来回顾一下。

第一部分：肺栓塞（PE）临床研究

1、BLOOD: 静脉血栓栓塞症（VTE）预防无成效？预防疗程要延长！

（供稿者：邵翔）

静脉血栓栓塞症（VTE），包括深静脉血栓形成（DVT）和肺血栓栓塞症（PTE），因其发病隐匿且症状无特异性，具有高发病率、高病死率、高漏诊率、高误诊率的特点，是院内非预期死亡和围手术期死亡的重要原因，逐年被大家所关注。

美国每年约有50万VTE事件发生，其中约半数与当前或近期住院经历相关。2005年至2010年在梅奥诊所住院的奥姆斯特德县居民中，接受VTE预防或接受评估后不必要预防的患者比例从2005年的40%提高到2010年的90%。然而，尽管已经启动全面的院内VTE评价及预防，住院相关的VTE发病率在2005 - 2010年间并未发生明显改变。

对患者的住院时长、接受VTE预防的时长以及发病时间进行综合分析后发现，住院与住院VTE预防的中位时间分别为3天及70小时，而75%的VTE事件发生在出院以后（中位时间为19.5天）。 

此研究结果表明，抗凝疗程不够可能是VTE发生率没有变化的重要原因。未来需要更多关注住院及门诊病人中VTE发生和复发的高风险人群，并制定个体化预防策略，确定合理的VTE预防疗程。

Heit JA, Crusan DJ, Ashrani AA, et al. Effect of near-universal hospitalization-based prophylaxis on annual number of venous thromboembolism events in the US.[J]. Blood, 2017, 130(2):109.

2、Lancet： CT肺动脉造影（CTPA）并不是筛查PE的必要检查手段：优化筛查流程（YEARs研究）

（供稿者：张竹）

目前，全球对于PE的诊治意识已较过去有了明显提高，尤其是急诊或ICU等一线科室。对于首诊或疑诊PE的患者，临床医生通常会选择及早进行CTPA筛查。但是否所有疑诊患者均需要接受价格昂贵且存在造影剂影响的检查呢？荷兰学者对此进行了深入探讨，建立了YEARs筛查流程，并通过多中心、前瞻性队列研究对YEARs流程进行了评价。

本研究纳入荷兰12家医院超过3000名疑诊PE的患者，根据YEARs筛查流程（DVT临床症状、PE是否为最优先考虑的诊断、是否咯血以及D-二聚体）进行筛查。通过3个月随访中PE的发生情况，判断流程有效性，并通过与常规诊断组对比，判断CTPA需要量。

本研究共3465名患者进行了分组筛查。2946名患者在初始基线阶段即除外了PE，未接受相关治疗。其中1651名患者利用YEARs流程，在未接受CTPA检查下即除外了PE，另1174名患者通过CTPA检查除外PE。在对所有入组患者进行3个月随访后发现，仅18例患者发生明确的症状性VTE，除外手段可靠。

研究结果提示，YEARS筛查流程可以安全排除PE，并可以减少的CTPA检查量。

van der Hulle Tom,Cheung Whitney Y,Kooij Stephanie et al. Simplified diagnostic management of suspected pulmonary embolism (the YEARS study): a prospective, multicentre, cohort study.[J] .Lancet, 2017, 390(10091): 289-297.

3、Chest：低剂量核素扫描（LDQ）可以用于孕妇VTE的诊断

（供稿者：张竹）

女性妊娠期由于体内高凝状态及活动量减少，一直以来均为VTE发病高危人群。一旦怀疑VTE，临床医生及孕妇均面临是否选择对胎儿影响较大的检查，如CTPA以明确诊断。超声检查能协助明确DVT的诊断，通常为疑诊VTE的孕妇首选影像学检查。但对于PE的筛查，超声是无法进行诊断的。LDQ作为对孕妇及胎儿影响相对较小的PE检查手段，已在临床进行应用。但LDQ是否可以替代CTPA，仍需验证。

该研究为一项回顾性队列分析，共纳入322名确诊VTE的妊娠患者。这部分患者分别通过LDQ或CTPA进行了明确诊断。研究者通过对比LDQ与CTPA诊断率，发现两组PE发现率无显著差异P=0.79，同时阴性预测值（NPV）相近。对其中10例同时合并哮喘的患者进行亚组分析，提示LDQ与CTPA两组NPV均为100%。

该研究提示，对于妊娠期怀疑PE的患者，LDQ可以替代CTPA，减少放射线对孕妇及胎儿的影响。

Sheen Jean-Ju,Haramati Linda B,Natenzon Anna et al. Performance of Low-Dose Perfusion Scintigraphy and CT Pulmonary Angiography for Pulmonary Embolism in Pregnancy.[J] .Chest, 2017.

第二部分：肺动脉高压（PH）临床研究

（供稿者：王静）

1、ERJ：动脉性肺动脉高压（PAH）死亡率：基于2015欧洲肺动脉高压指南危险分层模型

2015年欧洲肺动脉高压指南提出了PAH的危险分层模型，根据预计的1年死亡率＜5%，5-10%，＞10%分为低危、中危、高危组。但该危险分层模型尚未得到大规模数据验证。 

COMPERA（Comparative, Prospective Registry of Newly Initiated Therapies for Pulmonary Hypertension，肺动脉高压新治疗方法的前瞻性对照注册登记研究）是一项欧洲前瞻性PH注册登记研究。本研究针对PAH患者数据（1588例），应用2015年PAH危险分层策略进行统计分析，使用如下变量：WHO分级，6分钟步行试验（6MWT），BNP或NT-ProBNP，右心房压力，心指数或混合静脉血氧饱和度（SvO2）。

统计分析发现：三组患者的死亡率存在显著差别，分别为：低危组2.8%（n=196），中危组9.9%（n=1116），高危组21.2%（n=276）。

本研究的主要发现可概括如下几点：1、由欧洲肺动脉高压指南提出的危险分层，可使用WHO心功能分级、6MWD、BNP或NT-proBNP、右房压、心指数和SvO2等指标将患者区分为低危、中危、高危三个组。2、该危险分层适用于基线期和随访期。3、对PAH的不同亚型也可进行可靠的危险分层。4、不论是在基线期还是随访期，欧洲肺动脉高压指南提出的低危、中危和高危组可以正确评估死亡率。 

目前欧洲肺动脉高压指南提出的危险分层可以准备预估PAH患者死亡率。该分层可以指导临床治疗及评估预后。

Hoeper Marius M,Kramer Tilmann,Pan Zixuan et al. Mortality in pulmonary arterial hypertension: prediction by the 2015 European pulmonary hypertension guidelines risk stratification model.[J] .Eur. Respir. J., 2017, 50(2).

2、ERJ：PAH中早期联合治疗可以减少右心室体积

PH患者的特征是肺血管重构、右心室压力超负荷，最终导致右心衰竭甚至死亡。PH患者的治疗目标就是减少右室负荷、稳定右室功能、降低死亡率。已发现在PAH患者中，早期联合治疗较单一治疗预后更佳，NT-ProBNP下降更明显。但关于联合治疗后右心室体积和右室壁厚度的变化的情况，尚未有研究。故本研究探讨了PAH患者早期联合治疗较单一治疗对右心室体积的影响。

本研究为一项回顾性研究，共纳入35例早期联合治疗即，内皮素受体拮抗剂（ERAs）联合磷酸二酯酶5抑制剂（PDE5i）的患者以及45例接受单药治疗（ERAs或PDE5i）的患者。所有患者均在基线期和随访1年时行右心导管（RHC）和心脏核磁（MRI）检查。结果发现，联合治疗组NT-ProBNP降低约77%（218ng/L vs 950ng/L），单药治疗降低约51%（408ng/L vs 741ng/L）。联合治疗后右心室体积（RVSVL 43±22 vs 55±25）和估测右室壁压力（9±4kPA vs 13±5）均明显改善，而单药治疗组变化部明显（p=NS）。联合治疗的右室射血分数改善程度较单药治疗组更佳13±11% vs 4±9%，p＜0.001。

本研究表明，在PAH患者中，早期联合靶向药物治疗较单药治疗，室壁压力（右心室容积和mPAP）下降更明显。由于右心室持续性扩张和右室壁压力进行性增大是导致右心室心力衰竭的主要因素，故本研究提示导致右心室衰竭的恶性循环有望于早期被联合靶向药物治疗打断。

van de Veerdonk Mariëlle C,Huis In T Veld Anna E,Marcus J Tim et al. Upfront combination therapy reduces right ventricular volumes in pulmonary arterial hypertension.[J] .Eur. Respir. J., 2017, 49(6).

3、ERJ : RESPITE研究：在PAH中，对磷酸二酯酶-5抑制剂（PDE5i）无效的患者改用利奥西呱治疗

PAH以血管增生性肺血管病变为特征，主要影响前毛细血管，导致肺血管床逐渐消失，右心负荷逐渐增加，最终引起右心衰竭甚至死亡。PAH治疗可以单药或联合多种靶向药物治疗。目前治疗PAH的靶点主要有三条途径：前列环素途径，内皮素途径和NO-sGC-cGMP途径。针对NO-sGC-cGMP途径的三种药物已被批准用于治疗PAH：包括磷酸二酯酶-5抑制剂（PDE5i）：西地那非和他达拉非以及sGC激动剂：利奥西呱。目前，PDE5i是PAH最为常用的靶向治疗药物，但接受PDE5i治疗的患者中有相当比例的患者并未达到有效的治疗目标。在AMBITION研究中，73％接受他达拉非单药治疗的PAH患者和61％接受他达拉非与安立生坦组合的患者在研究的第24周均没有达到令人满意的临床反应。此外，在SERAPHIN研究中，接受PDE5i单药治疗的患者无事件生存率3年仅为50％。于是有学者提出，针对PDE5i反应效果不佳的患者，是否更换为利奥西呱治疗？

RESPITE研究（Riociguat clinical Effects Studied in Patients with Insufficient Treatment response to PDE5 inhibitors，利奥西呱对PDE5i效果不佳的患者临床有效性研究）是一项为期24周的开放标签、多中心、观察性研究。共入组61名患者，其中51名完成全部随访。应用该药治疗的患者，在24周随访时，6MWD增加31±63m（p=0.001），NT-proBNP降低347±1235pg/ml(p=0.0170)，其中28名患者WHO功能分级明显改善（WHO心功能分级 II级为52％，WHO心功能分级I级为2％; p <0.0001）。需要注意的是，统计发现，利奥西呱对患者临床症状及检查的改善，与其前期是否接受PDE5i或ERA治疗无关。治疗组共10名患者出现血压减低，其中1人临床情况恶化。

RESPITE的研究结果表明，利奥西呱对于PDE5i治疗效果不佳的患者治疗有效。这项研究确定为PAH患者治疗提供了重要思路及证据，后期仍需要大规模，随机对照研究进一步明确利奥西呱的安全性和有效性。

Hoeper Marius M,Simonneau Gérald,Corris Paul A et al. RESPITE: switching to riociguat in pulmonary arterial hypertension patients with inadequate response to phosphodiesterase-5 inhibitors.[J] .Eur. Respir. J., 2017, 50(3).

第三部分：肺动脉高压转化医学研究

1、Lancet Respir Med：肺动脉高压患者血浆蛋白组学分析：一项观察性队列研究

（供稿者：张云霞）

特发性肺动脉高压和遗传性肺动脉高压发生率每百万人年0.6-0.9，3年生存率为58-74%，但是该疾病为异源性疾病，发病机制涉及多种生物机制和基因突变，生存期也因人而异。评估疾病的严重程度和预后对疾病的治疗起着重要的指导作用。现有的指南主要推荐联合多种临床指标、影像指标及生物标志物指标综合评估该疾病的严重程度和预后。但现有指标的评价准确性低，且并不是所有患者都可以得到全面评估。

该研究旨在寻找与特发性肺动脉高压和遗传性肺动脉高压生存期密切相关的血浆生物标志物，从而简化和完善现有的危险分层策略。

该观察性队列研究纳入英国、德国、法国三个肺动脉高压中心的特发性肺动脉高压或遗传性肺动脉高压患者，收集这些患者的血标本、临床信息，用SomaScan array技术检测了1129血浆蛋白，将全因死亡率作为主要终点事件，进行相关统计学分析，寻找出与预后相关的蛋白并制作蛋白芯片并进一步验证其有效性。

该研究发现9个蛋白（IL-1 R4,EPO,Factor D,IGFBP-1,TIMP-2,TIMP-1,Factor H, Plasminogen,ApoE）可以作为独立的预后标志物，这些蛋白的功能涉及到心肌张力、炎症、肺血管细胞功能紊乱及结构失调、铁贮备、凝血功能多个方面。该研究将这9个蛋白制成一个蛋白芯片并且确定这九个蛋白的阳性阈值。每1个蛋白阳性则赋值1分，最低分0分，最高分9分，分值越高预后越差。

该研究发现的9个血浆蛋白可以用于发现特发性肺动脉高压或遗传性肺动脉高压中高死亡风险的患者。

Christopher J Rhodes, John Wharton, Martin R Wilkins，et al. Plasma proteome analysis in patients with pulmonary arterial hypertension: an observational cohort study. Lancet Respir Med. 2017 Sep;5(9):717-726.

2、CIRCULATION：代谢异常—PH治疗的新靶点

（供稿者：张萌）

PH其病理表现主要为肺血管重塑，使肺血管阻力进行性升高，最终导致右心衰竭。近年来，随着对PAH发病机制研究的不断深入，针对不同发病机制研发了诸多靶向药物。但这些药物均针对单一的发病环节，不能对PH患者的整体疾病状态进行有效干预。新近研究发现，PH的病理与恶性肿瘤在某些方面存在相似性。在PH患者中，无论肺血管内皮细胞、平滑肌细胞抑或间质细胞均存在能量代谢异常。针对特异性干预肺血管细胞能量代谢途径中的特定环节，纠正患者整体能量代谢状态，可能弥补目前靶向药物治疗作用单一的缺陷，为PH患者的治疗提供新的靶点。

01、PH的代谢组学研究

随着代谢组学技术的发展，越来越多的研究发现循环中的代谢物与某些疾病的病理状态及疾病严重程度有显著相关性，如糖尿病、心血管疾病等。但目前针对动脉性肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension,PAH）患者的代谢组学研究较少，该研究通过超高效液相色谱-质谱法检测PAH患者血浆中代谢物，并分析了其与PAH患者生存率与疾病严重程度的相关性。

该研究纳入特发性或遗传性PAH患者365例，健康对照121例及疾病对照139例（有症状的非PAH患者）。结果发现,与健康对照相比，PAH患者循环中tRNA特定的修饰核酸（二甲基鸟苷、甲肌苷），三羧酸循环的中间产物（苹果酸、延胡索酸）、谷氨酸、脂肪酸酰基肉碱、色氨酸及聚胺代谢产物增多，而类固醇、鞘磷脂及卵磷脂则减少。且该研究显示多种循环中代谢产物均与肺动脉高压患者疾病严重程度明显相关。此外，研究发现钙离子拮抗剂反应较好的PAH患者的代谢产物含量与健康对照相似。

该研究系统的检测PAH患者循环中代谢产物的含量及与对照人群的差异。并首次分析了代谢产物与PAH患者临床结局的关系，证实了PAH患者存在能量代谢异常，提示调节量能量代谢水平可能成为肺动脉高压治疗的新靶点。

Rhodes CJ, Ghataorhe P, Wharton J. Plasma Metabolomics Implicates Modified Transfer RNAs and Altered Bioenergetics in the Outcomes of Pulmonary Arterial Hypertension.Circulation.2017 Jan 31;135(5):460-475. 

02、PAH与肺动脉内皮细胞代谢异常研究

既往研究显示肺动脉内皮细胞（pulmonary artery endothelial cells，PAECs）的增殖异常及糖酵解增强是PAH的发病机制之一。然而PAECs能量代谢异常的具体机制尚未完全明确。该研究通过基因组学及代谢组学的方法揭示了PAH患者内皮细胞糖酵解异常的机制。

该研究结果发现，过表达miR-124，或敲除PTBP1，均可维持遗传性PAH患者外周血来源的过度生长内皮细胞（blood outgrowth endothelial cells,BOECs）正常的增殖和代谢状态，纠正糖代谢相关基因、乳酸生成的调节异常，并可恢复部分线粒体修复功能。正常的BOECs行BMPR2基因敲除，可引起miR-124表达减少、PTBP1表达升高及糖酵解增强。此外，该研究显示严重的PAH大鼠模型中也验证了体外实验的结果（图1）。

图1. miR-124、PTBP1调节糖酵解的机制

该研究发现下调miR-124可以通过PTBP1及PKM1/PKM2, 诱导PAH患者内皮细胞的代谢和增殖异常。因此，调控miR-124或其相关靶点可能为PAH治疗提供了新的思路和方法。

Caruso P, Dunmore BJ, Schlosser K et al. Identification of MicroRNA-124 as a Major Regulator of Enhanced Endothelial Cell Glycolysis in Pulmonary Arterial Hypertension via PTBP1 (Polypyrimidine Tract Binding Protein) and Pyruvate Kinase M2. Circulation. 2017 Dec 19;136(25):2451-2467.

03、PH与血管外膜成纤维细胞代谢异常

近年来，随着PH研究的不断深入，除了肺动脉平滑肌细胞及内皮细胞外，血管外膜成纤维细胞在肺动脉高压中的作用也逐渐引发了学者的关注。该团队既往研究发现PH患者血管外膜成纤维细胞（PH-Fibs）存在代谢及增殖状态的异常，但其代谢异常的具体机制尚不明确。该研究发现miR-124/PTBP1/PKM通路可影响PH-Fibs的代谢及增殖功能, 提示血管外膜成纤维细胞的代谢异常在肺动脉高压中的作用。

该研究发现PH-Fibs中PKM2/PKM1比值较正常对照明显升高，抑制PKM2可逆转PH-Fibs糖代谢异常，使其增殖能力下降，并减少了巨噬细胞IL-1β的表达。通过过表达miR-124或敲除PTBP1也可使PKM2/PKM1比值下降至正常水平，并可纠正代谢及增殖异常。此外，给予TEPP-46及Shikonin干预PKM2或采用组蛋白脱乙酰酶抑制剂治疗均可得到相似的结果（图2）。

该研究进一步证实了血管外膜成纤维细胞在肺动脉高压中的作用，并揭示了其代谢异常的机制。针对miR-124/PTBP1/PKM通路特定靶点的有效干预可能成为今后PH治疗的新方法。

图2. PH患者血管外膜成纤维细胞能量代谢异常的机制

Zhang H, Wang D, Li M et al. Metabolic and Proliferative State of Vascular Adventitial Fibroblasts in Pulmonary Hypertension Is Regulated Through a MicroRNA-124/PTBP1 (Polypyrimidine Tract Binding Protein 1)/Pyruvate Kinase Muscle Axis. Circulation. 2017 Dec 19;136(25):2468-2485. 

张云霞：中日医院呼吸中心、呼吸与危重症医学科，住院医师；首都医科大学呼吸病学系博士研究生。

张萌：中日医院呼吸中心、呼吸与危重症医学科，住院医师；北京大学医学部博士研究生。

邵翔：中日医院呼吸中心、呼吸与危重症医学科，住院医师；北京中医药大学中西医结合临床专业博士研究生。

王静：中日医院呼吸中心、呼吸与危重症医学科，住院医师；北京大学医学部临床医学系博士研究生。

张竹：中日医院呼吸中心、呼吸与危重症医学科，住院医师；中国医学科学院北京协和医学院博士研究生。

特别感谢本文策划——中日医院的翟振国、谢万木、万钧三位老师！