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在观看今天的辩论前，我们首先和邓朝胜教授一起来看看中危肺栓塞的概念——

中危肺血栓栓塞症（PTE）（次大面积PTE）：血流动力学稳定，但存在右心功能不全和（或）心肌损伤的 PTE。右心功能不全的诊断标准：超声心动图提示存在 RVD 和（或）临床上出现右心功能不全的表现。

此型患者可能出现病情恶化，临床病死率为 3%-15%，故需密切监测病情变化。根据病情的严重程度，又可以将中危 PTE 进行再分层。中高危：右心功能不全和心肌损伤同时存在。中低危：单纯存在右心功能不全或心肌损伤。

今天的辩论正是关于中危PTE的治疗，主要讨论药物治疗中的溶栓或抗凝的选择方面。溶栓或抗凝，你会选哪一个？

正方观点 

在起始的再灌注治疗中

足量的全身溶栓治疗可快速改善症状

在起始的再灌注治疗中足量的全身溶栓治疗可快速的改善PTE症状，比如更快的降低肺动脉压力、增加动脉氧合、改善灌注缺损，预防危及生命的血流动力学变化；PTE患者高的死亡风险和低的出血风险最能从溶栓治疗中获益；如果血流动力学恶化即刻出现并且全身溶栓的出血风险高时，可考虑选择外科血栓切除术或者经皮导管治疗作为一种补救措施 ①。

中低危PTE患者需要严密监测患者血压是否出现恶化，当血压逐渐降低时溶栓治疗变得重要；当生命征逐渐恶化但未发展至低血压时仍提示需要使用溶栓治疗，比如心率逐渐增加，血压逐渐下降，换气功能变差，出现休克症状，右心功能变差等表现。

1）研究发现次大面积肺栓塞患者予溶栓治疗相较于单纯抗凝后可以明显改善右心功能，同时也能改善其他血流动力学指标，包括六分钟步行距离和肺动脉收缩压 ②～④。

2）一项研究登记了1006名中低危肺栓塞患者分别使用替奈普酶+肝素和肝素治疗，从死亡终点、血流动力学恶化、出血、休克、肺栓塞复发等方面评估患者治疗后的疗效，发现两组患者7天死亡率无明显差别；溶栓治疗可以防止心血管事件；另外补救溶栓治疗可以使初始单独使用抗凝治疗的患者在出现心血管事件方面获益 ⑤,⑥。

3）Hamel等人将128位次大面积肺栓塞患者分为溶栓组（n=64）和肝素组（n=64），溶栓组患者较肝素组可明显改善肺灌注 ⑦。

4）Konstantinides等人将256患者次大面积肺栓塞分为肝素+阿替普酶和肝素+空白对照组，经处理后发现患者住院死亡率分别为3.4%和2.2%，无明显差别；同时并没有致死性出血或者脑出血；且肝素+空白对照组临床恶化的发生率（包括二次溶栓、气管插管、心肺复苏、急诊外科血栓切除术或者经导管溶栓术）明显高于肝素+阿替普酶组 ⑧。

5）Goldhaber等将101例低危和次大面积肺栓塞患者随机分组，分别使用重组组织型纤溶酶原激活物（阿替普酶）+肝素和肝素单独治疗，发现溶栓治疗可以迅速改善PE患者右心室功能和肺灌注。同时，阿拉普酶比肝素单独使用更有效，高剂量的阿替普酶可迅速改善动脉血气和肺灌注，并较少出现复发PTE ⑨。

6）Kucher等人进行了一项多中心随机研究，对照试验调查是否超声辅助导管溶栓治疗在逆转中危PE患者RV扩张方面优于单独抗凝治疗，研究纳入59例中危PE患者，随机分为普通肝素联合超声辅助导管溶栓治疗（阿替普酶15-20小时10-20mg）（30例）和单纯普通肝素（29例），这项研究表明，24小时后超声辅助导管导向溶栓治疗相对单用肝素逆转RV扩张，溶栓优于抗凝且不增加出血并发症。Piazza等人评估次大面积肺栓塞患者使用导管溶栓的安全性及有效性，发现致命性出血或者血管并发症（0.1%）、颅内出血（0.35%）均较低；住院死亡率低（0.74%）；24小时内明显降低肺动脉压力和改善 RV/LV 比值，鉴于其有效性和较低的主要出血风险，导管溶栓治疗可能优于全身溶栓治疗 ⑩,⑪。

7）MOPPET研究评估“安全剂量”溶栓治疗在中危PTE患者中的作用，分为肝素组vs.阿替普酶组，对于体重超过50公斤的患者，阿替普酶总剂量为50mg，在1分钟内通过静脉推注10mg，随后在2小时内输注剩余的40mg。总重量<50千克的患者，阿替普酶剂量计算为0.5mg/kg，其以10mg初始推注给药，随后在2小时内推注完剩余剂量。研究的主要终点是28个月后肺动脉高压严重程度和复发性PE的发生。在安全剂量阿替普酶组中，仅有16％（9/58例）发生肺动脉高压相对肝素组有57％（32/56）患者发生肺动脉高压（p <0.001）。同时有肺动脉高压和复发性PE的发生在阿替普酶组为16％和肝素组的63％（p <0.001）。任何一组均未出现出血，死亡率也没有显着差异。这项研究表明，安全剂量的阿替普酶治疗降低中危PTE肺动脉高压是安全有效的 ⑨～⑫。

8）标准的抗凝治疗不会主动溶解血栓，残留的血栓留在肺内动脉，增加肺血管阻力和右心室的压力负荷。在一项单独的前瞻性研究中，残留肺血管阻塞> 35％与较高的6个月死亡风险显着相关。一项关于PE患者肺动脉压力测定的研究，经过28个月的随访，57％单独抗凝治疗患者存在残余肺动脉高压。在另外一项研究中，有144例抗凝治疗的中危PE患者，27％的患者6个月的随访比最初发现有更高的肺动脉压力 ⑬～⑰。

9）溶栓治疗可以降低PTE后综合征的发生率。在一项RCT研究发现121例急性PTE患者随访2 - 3年，全身溶栓治疗与肺动脉高压减少率（16％vs 57％，p <0.001）显着相关。在一项观察性研究中，162例PTE患者接受了全身溶栓治疗与用肝素治疗的患者相比，其6个月肺动脉压力从基线增加的可能性较小 ⑱。

反方观点

指南推荐抗凝治疗

全身溶栓并不常规推荐

中低危PTE患者：指南推荐抗凝治疗，不支持起始再灌注治疗。抗凝可改善急性肺栓塞（PE）的死亡率。当临床怀疑发生PE较高时，如果没有禁忌症，应在诊断检查完成时就开始抗凝治疗 ①。共识对于中危PE的全身溶栓治疗支持程度较低。鉴于潜在的生命威胁与全身溶栓相关的出血风险，其在中危风险中的使用是不被共识声明推荐，除非随后发生血液动力学失代偿包括出现心率增加、血压下降、换气功能变差、出现休克症状、右心功能变差等 ②～③。

中高危PTE患者在起始的再灌注治疗中即使全身溶栓治疗可快速改善患者的症状，可以预防危及生命的血流动力学变化，但全身溶栓增加出血风险，这种获益在出血性脑卒中或者其他非颅内大出血高危患者中被抵消； PTE患者低的死亡风险和高的出血风险从溶栓治疗中获益最少。因此，全身溶栓治疗并不常规推荐 ②～⑥。

1）早期研究表明次大面积肺栓塞患者使用溶栓治疗会增加死亡率 ⑦。

2）Hamel等人将128位次大面积肺栓塞患者分为溶栓组（n=64）和肝素组（n=64），虽然溶栓组患者较肝素组可明显改善肺灌注，但住院死亡率为6.25%较肝素组0.0%明显增高；颅内出血概率为4.7%明显高于肝素组 ⑦。

3）一项研究登记了1006名次大面积PTE患者，分别使用替奈普酶+肝素和肝素治疗，发现溶栓治疗可以防止心血管事件但增加了非颅内大出血和出血性休克的风险，溶栓的利弊被完全平衡了，溶栓治疗并不得到能确切的益处 ④～⑤。

4）Hao等人在Cocharane综述中指出，大出血事件统计溶栓组显着高于对照组（OR2.90,95％CI 1.95-4.31，P <0.001）⑧。

5）Meyer表示，对于血流动力学恶化的中危PTE患者，溶栓治疗与死亡率联合终点的降低有关，但总体死亡率没有下降，而且大幅增加颅外和颅内出血风险。

6）近期发表的PEITHO研究长期随访（平均37.8月）结果表明，与单纯抗凝相比，溶栓并不降低中危肺栓塞的远期死亡率，也不改善远期残留呼吸困难症状与右心室功能不全发生率 ⑨。

专家析评

点评专家：邓朝胜

目前中危肺栓塞患者的具体治疗需个体化，需结合患者出血风险：需密切监测，以便早期发现血流动力学失代偿征象，如果出血风险低可及时开始补救性再灌注治疗，即同时还需考虑以下几个问题 ①,②：

1）评估早期溶栓治疗改善PTE患者临床症状的重要性；

2）溶栓能否有效的预防PTE复发；

3）溶栓后大出血并发症的发生率（包括颅内出血）；

4）溶栓后是否存在潜在的长期获益。而出血风险高时可行抗凝治疗。因此，评估出血风险在治疗决策中变得非常关键。对有溶栓禁忌证或溶栓失败者，可行外科肺动脉血栓切除术，也可推荐经导管近端肺动脉血栓切除术或碎栓术。

参考文献

正方文献

① Kearon C, Akl EA, Ornelas J, et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2016; 149(2): 315-352.

② Becattini C, Agnelli G, Salvi A, et al. TIPES Study Group. Bolus tenecteplase for right ventricle dysfunction in hemodynamically stable patients with pulmonary embolism. Thromb Res 2010;125: e82-86.

③ Fasullo S, Scalzo S, Maringhini G, et al. Six-month echocardiographic study in patients with submassive pulmonary embolism and right ventricle dysfunction: comparison of thrombolysis with heparin. Am J Med Sci 2011; 341:33-39.

④ Kline JA, Steuerwald MT, Marchick MR, et al. Prospective evaluation of right ventricular function and functional status 6 months after acute submassive pulmonary embolism: frequency of persistent or subsequent elevation in estimated pulmonary artery pressure. Chest 2009;136: 1202-1210.

⑤ Meyer G, Vicaut E, Danays T, et al. Fibrinolysis for patients with intermediate-risk 2059 pulmonary embolism. N Engl J Med. 2014; 370(15):1402-1411.

⑥ 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism.

⑦ Hamel E, Pacouret G, Vincentelli D, et al. Thrombolysis or heparin therapy in massive pulmonary embolism with right ventricular dilation: results from a 128-patient monocenter registry. Chest 2001; 120: 120-129. 

⑧ Konstantinides S, Geibel A, Heusel G, et al. Heparin plus alteplase compared with heparin alone in patients with submassive pulmonary embolism. N Engl J Med 2002; 347: 1143-1150.

⑨ Merli GJ. Pulmonary Embolism in 2017: How We Got Here and Where Are We Going? Tech Vasc Interv Radiol. 2017; 20(3): 128-134.

⑩ Kucher N, Boekstegers P, Müller OJ, et al. Randomized, controlled trial of ultrasoundassisted catheter-directed thrombolysis for acute intermediate-risk pulmonary embolism [ULTIMA]. Circulation. 2014; 129(4):479-486.

⑪ Piazza GA Hohlfelder B, Jaff M, et al. A Prospective, Single-arm, Multi-center Trial of Ultrasound Facilitated, Catheter Directed, Low Dose fibrinolysis for Acute Massive and Submassive Pulmonary Embolism [SEATTLE II). Am Coll Cardiol Intv 2015;8: 1382-1392.

⑫ Sharifi M, Bay C, Skrocki L, Rahimi F, et al; “MOPETT” Investigators. Moderate pulmonary embolism treated with thrombolysis (from the“MOPETT” Trial). Am J Cardiol. 2013; 111(2): 273-277.

⑬ Meneveau N, Ider O, Seronde MF, et al. Long-term prognostic value of residual pulmonary vascular obstruction at discharge in patients with intermediate- to high-risk pulmonary embolism. Eur Heart J 2013; 34: 693-701.

⑭ Ribeiro A, Lindmarker P, Johnsson H, et al. Pulmonary embolism: one-year follow-up with echocardiography Doppler and five-year survival analysis. Circulation 1999; 99: 1325–1330.

⑮ Sharma GV, Folland ED, McIntyre KM, et al. Long-term benefit of thrombolytic therapy in patients with pulmonary embolism. Vasc Med 2000; 5: 91-95.

⑯ Ciurzynski M, Kurzyna M, Bochowicz A, et al. Long-term effects of acute pulmonary embolism on echocardiographic Doppler indices and functional capacity. Clin Cardiol 2004; 27: 693-697.

⑰ Stevinson BG, Hernandez-Nino J, Rose G, et al.Echocardiographic and functional cardiopulmonary problems 6 months after first-time pulmonary embolism in previously healthy patients. Eur Heart J 2007; 28: 2517-2524.

⑱ Kline JA, Steuerwald MT, Marchick MR, et al. Prospective evaluation of right ventricular function and functional status 6 months after acute submassive pulmonary embolism: frequency of persistent or subsequent elevation in estimated pulmonary artery pressure. Chest 2009; 136: 1202-1210.

反方文献

① Victor F Tapson and MD Oren Friedman, Systemic Thrombolysis for Pulmonary Embolism: Who and How, Techniques in Vascular and Interventional Radiology, http://dx.doi.org/10.1053/j.tvir.2017.07.005.

② 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism.

③ Kearon C, Akl EA, Ornelas J, et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2016;149(2):315-352.

④ Meyer G, Vicaut E, Danays T, et al. Fibrinolysis for patients with intermediate-risk 2059 pulmonary embolism. N Engl J Med. 2014; 370(15): 1402-1411.

⑤ Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: 1663 Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of 1664 Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 1665 Suppl): e419S-494S.

⑥ Hamel E, Pacouret G, Vincentelli D, et al. Thrombolysis or heparin therapy in massive pulmonary embolism with right ventricular dilation: results from a 128-patient monocenter registry. Chest 2001;120(1):120-125.

⑦ Hao Q, Dong B, Yue J, et al. Thrombolytic Therapy for Pulmonary Embolism. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 9. Art. No.: CD004437.

⑧ Meyer G, Viellard-Baron A, Planquette B: Recent advances in management of pulmonary embolism: focus on the critically ill patients. Ann Intensive Care 2016;6:19.

⑨ Konstantinides SV, Vicaut E, Danays T,et al. Impact of Thrombolytic Therapy on the Long-Term Outcome of Intermediate-Risk Pulmonary Embolism .Am Coll Cardiol 2017. 69: 1536-44.

点评部分文献

① 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism.

② Kearon C, Akl EA, Ornelas J, et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2016;149(2):315-352.

作者介绍

邓朝胜

医学博士，福建医科大学附属第一医院科研处副处长、呼吸与危重症医学科主任医师。

中国医师协会呼吸医师分会青年委员会副主任委员。

陈云飞

医学硕士，福建医科大学附属第一医院急诊科住院医师（呼吸方向）

吴达文

医学硕士，福建医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科医师

杨闽霞

医学硕士，福建医科大学附属第一医院重症医学科医师