导语 

在2014年-2015年期间，北美、欧洲、亚洲8个国家的19个研究中心共纳入了36例初治的Braf V600E突变的晚期NSCLC患者，予以一线口服达拉非尼（150mg，BID）联合曲美替尼（2mg QD）治疗，研究证实了达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变的晚期NSCLC患者有良好的疗效，Braf V600E可作为继EGFR、ALK、ROS1等常见靶点之后的潜在治疗靶点。

本周国际知名医学杂志还有哪些亮点，一起来看看吧。

推荐理由：为Braf突变的晚期肺癌患者提供一条新的诊疗思路

领域：非小细胞肺癌

发表时间：2017，2017, 18(10):1307-1316.

通讯作者：Bruce E Johnson(Department of Medical Oncology,Dana-Farber Cancer Institute)

题目：Dabrafenib plus trametinib in patients with previouslyuntreated BRAFV600E-mutant metastatic non-small-cell lungcancer: an open-label, phase 2 trial

内容：这是一项连续入组，多中心，非随机的2期开放性临床试验。在2014年-2015年期间，来自北美，欧洲，亚洲8个国家19个研究中心，共纳入了36例初治的Braf V600E突变的晚期NSCLC患者，予以一线口服达拉非尼（150mg，BID）联合曲美替尼（2mg QD）治疗，直至出现疾病进展、不可接受的毒副作用、死亡或是患者自愿退出。主要研究终点是治疗的总缓解率。目前该研究已停止招募患者，但是仍在随访中。临床试验注册号为NCT01336634。

结果：该研究的中位随访时间为15.9个月(IQR 7·8–22·0)。36例纳入研究的患者，总缓解率达到了64%（23例），其中2例达到CR，21例达到PR。基于独立评价，中位PFS为14.6月（7·0–22·1），中位DOR为15.2月 (95% CI 7·8–23·5)。

每例患者均发生了不良事件，69%（25例）发生了3-4级的不良事件，最常见的3-4级不良事件包括发热（11%）、转氨酶升高（11%）、高血压（11%）、呕吐（8%）等。

该研究证实了达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变的晚期NSCLC患者有良好的疗效，Braf V600E可作为继EGFR、ALK、ROS1等常见靶点之后的潜在治疗靶点。

(Planchard D, Smit EF, Groen HJM, Mazieres J, Besse B, Helland Å, Giannone V, D'Amelio AM Jr, Zhang P, Mookerjee B, Johnson BE.Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAFV600E-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label, phase 2 trial.Lancet Oncol. 2017;18(10):1307-1316. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30679-4. )

推荐理由：通过动物实验证实MET抑制剂作为三代EGFR-TKI耐药的新治疗策略，为临床应用提供了理论依据。

领域：非小细胞肺癌

发表时间：2017，28（10），2451-2457

通讯作者：E. Fhilp(Department of Medical Oncology, Vall d’Hebron University Hospital)

题目：Dual MET and ERBB inhibition overcomes intratumorplasticity in osimertinib-resistant-advancednon-small-cell lung cancer (NSCLC)

内容：研究者获取了一例接受过厄洛替尼及奥西替尼治疗后疾病进展的晚期腺癌患者的脑转移灶组织，对该组织进行了EGFR、MET、HER2等基因的检测。同时把该癌组织接种到裸鼠的脑部，分别采用空白对照、奥西替尼、AC方案化疗、阿法替尼、Capmatinib（MET抑制剂）、阿法替尼联合Capmatinib治疗，并分析了裸鼠的生存曲线及病灶常见（抑）癌基因的突变。

结果：在来自病人的脑转移组织中，检测到了MET基因的扩增，未检测到HER2基因的扩增。在接种癌组织的裸鼠中，Capmatinib组和阿法替尼联合Capmatinib组显示出良好的治疗效果。在Capmatinib多线治疗组中，其中2只裸鼠脑部未发现肿瘤。阿法替尼联合Capmatinib治疗组的疗效优于单用Capmatinib治疗组。研究者推测其可能与EGFR信号通路与MET信号通路存在交互。单用阿法替尼的裸鼠迅速死于脑部肿瘤的进展。而使用奥西替尼治疗的裸鼠中，未发现任何治疗获益。在阿法替尼或Capmatinib治疗的裸鼠中，检测到了新出现的KRAS G12C基因的克隆群，推测其可能与EGFR-TKI或Capmatinib耐药相关。在初始的人脑转移标本中，采用高敏感性的ddPCR技术，检测出了低频率的KRAS G12C。

作者最后总结MET抑制剂是一潜在的三代EGFR-TKI耐药的治疗药物。在靶向治疗过程中，肺癌细胞中原有的低频耐药突变会增加，显示出癌细胞的遗传可塑性。

(Martinez-Marti A, Felip E, Matito J, Mereu E, Navarro A, Cedrés S, Pardo N, Martinez de Castro A, Remon J, Miquel JM, Guillaumet-Adkins A, Nadal E, Rodriguez-Esteban G, Arqués O, Fasani R, Nuciforo P, Heyn H, Villanueva A, Palmer HG, Vivancos. Dual MET and ERBB inhibition overcomes intratumor plasticity in osimertinib-resistant-advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC).Ann Oncol. 2017 Oct 1;28(10):2451-2457. doi: 10.1093/annonc/mdx396.)

推荐理由：通过大样本数据证实肺移植后VTE发生频率及和生存预后的关系

领域：肺移植

发表时间：October. 17, 2017

通讯作者：Manuel L. Ribeiro Neto（Cleveland Clinic, Respiratory Institute）

题目： Venous Thromboembolism After Adult Lung Transplantation: A Frequent Event Associated with Lower Survival

内容：这是一项由LTX后受试者构成的大型队列研究。试图确定在四级转诊中心肺移植（LTX）后生存率与静脉血栓栓塞(VTE)发生率、预测因素及影响的关系。主要结果参数是移植和生存后VTE发生的时间。深静脉血栓形成（DVT）需要经超声诊断。肺栓塞诊断需要经胸部计算机断层扫描血管造影或高频通气/灌注扫描。

结果：701例LTX患者中VTE总发生率为43.8％，其中DVT发生率为97.7％，71.3％DVT发生在上肢。VTE的预测因素是既往DVT史（HR 2.82，95％CI 1.49-5.37），重症监护住院天数（HR 1.01，95％CI 1.01-1.02），以及使用体外膜氧合（HR 2.22，95％CI 1.43 - 3.45）。重要的是，在LTX后最初30天内或30天之后，VTE预测了较低移植后存活率（HR 1.70，95％CI 1.28 - 2.26）。DVT发生的位置无论是上肢还是膝盖以下部位，也预示着较差的生存率。

研究表明在LTX受试者中VTE发生较频繁，并且VTE位于上肢或膝盖以下的部位预示其生存率较差。LTX后是VTE的主要预测因素。这些数据表明，应在LTX后人群中实施积极的VTE筛选/治疗方案。

（Manuel L. Ribeiro Neto; Marie Budev; Daniel A. Culver; C. Randall Lane;Marcelo Gomes; Xiao-Feng Wang; Paulo Novis Rocha; Mitchell A. Olman. Venous Thromboembolism After Adult Lung Transplantation: A Frequent Event Associated with Lower Survival Transplantation Publish Ahead of Print DOI: 10.1097/TP.0000000000001977）

推荐理由：慢性阻塞性肺病(COPD）肺移植患者BODE评分新认识

领域：肺移植

发表时间：October 17, 2017

通讯作者：Robert M. Reed (University of Maryland PhysiciansDivision of Pulmonary and Critical Care Medicine)

题目：Survival of Lung Transplant Candidates with COPD: BODE Reconsidered

内容：体重指数、阻塞、呼吸困难和运动能力（BODE）评分常被用于预测慢性阻塞性肺病（COPD）肺移植的预后，但缺乏有效验证。根据BODE评分，研究者对肺移植候选器官共享数据库联合网（UNOS）中COPD患者（N＝4377）的生存率进行了回顾性分析，并与BODE评分得到验证的COPD患者组（N＝625）进行比较。在UNOS队列，第4个四分位数BODE评分的中位生存期为59个月，（95%可信区间为51至77个月），在BODE验证队列为37个月（95%可信区间为29至42个月）。在BODE评分对照和将肺移植作为终点的模型中，BODE验证队列（SHR 4.8，95% CI 4至5.7，P＜0.001）死亡风险较高，风险差异最大的是第4个四分位数的BODE得分（SHR 6.1 - 95% CI 4.9至7.6，P＜0.001）。

结果：基于BODE评分的预后推测高估了COPD肺移植候选者的死亡率，这可能是由于肺移植评估筛查过程中并存疾病的发病率较低所致。

(Robert M. Reed, Howard Cabral, Mark Dransfield, , Michael Eberlein, Christian Merlo, Matthew J. Mulligan, GioraNetzer, , MSCE, Pablo G. Sanchez, Steven M. Scharf, Don

D. Sin, Bartholome R. Celli.CHEST (2017), doi: 10.1016/j.chest.2017.10.008.)

推荐理由：呼吸机相关性肺炎的预防

领域：危重症，机械通气

发表时间：October 10,2017

通讯作者：Francisco álvarez-Lerma (Hospital del Mar, Parc de Salut Mar, Universitat Autònoma de Barcelona.

题目：Prevention of Ventilator-Associated Pneumonia:The Multimodal Approach of the Spanish ICU“Pneumonia Zero” Program

内容：“零肺炎”计划是一个在西班牙发起的多模式综合干预方法，是指将一系列基于循证医学证据的预防措施同时实施，预防ICU重症病人呼吸机相关性肺炎的发病。这是一项前瞻性、干预性的多中心研究，全西班牙75%的ICU（共181个）均参与，研究对象为2011年4月1日到2012年12月1日期间在ICU住院超过24小时的患者。呼吸机相关性肺炎的发病率使用“每1000呼吸机使用日的发病密度”评价。

结果：气道管理教育培训、控制和维持气囊压力、气道护理前严格手卫生措施等十项干预措施同步实施后，共有3186名患者发生了3474次呼吸机相关肺炎，每1000呼吸机使用日的发病密度由9.83 (95% CI, 8.42~11.48)下降至 4.34 (95% CI, 3.22~5.84)。该研究得出的结论是，“零肺炎”计划的一系列干预措施的实施，使西班牙ICU的呼吸机相关性肺炎发病率显著下降超过50%，并且在干预措施实施的21个月期间均持续下降。

（Francisco álvarez-Lerma; Mercedes Palomar-Martínez,; Miguel Sánchez-García,; Montserrat Martínez-Alonso;Joaquín álvarez-Rodríguez; Leonardo Lorente; Susana Arias-Rivera, RN;Rosa García, RN; Federico Gordo; José M. Anon;Rosa Jam-Gatell, RN, MSN; Mónica Vázquez-Calatayud, RN; Yolanda Agra. Prevention of Ventilator-Associated Pneumonia:The Multimodal Approach of the Spanish ICU“Pneumonia Zero” Program.Crit Care Med. 2017 Oct;DOI: 10.1097/CCM.0000000000002736）

推荐理由：肥胖和慢性阻塞性肺病急性加重严重程度的关系

领域：慢阻肺

发表时间：October 20,2017

第一作者：Tadahiro Goto Massachusetts General Hospital, Department of Emergency Medicine

题目：Obesity and Severity of Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease

内容：为明确肥胖和慢阻肺急性加重严重程度和住院死亡率的关系，采用以人群为基础的数据回顾性队列研究方法分析了2012-2013包括七个美国州的国家住院患者数据库。入选因为AECOPD住院患者（年龄≥40岁）。严重程度的结果评价指标为使用无创正压通气（NIPPV）、有创机械通气，和住院时间（LOS），住院死亡率。为研究肥胖和每一个结果之间的关联，使用未调整和调整的logistic回归模型广义估计方程。在调整后的模型中，研究者对年龄、性别、种族/族裔、主要支付者、中等家庭收入、病人居住地、住院年数、慢性合并症和医院状况进行了调整。在敏感性分析中，使用稳定的逆概率加权来估计肥胖的因果关系。

结果：187647例住院的AECOPD患者，17%为肥胖患者。与无肥胖患者比较，肥胖患者有明显更高的NIPPV(12.0% vs 6.5%; 调整后的OR 1.86 [95%CI 1.77-1.95] P<0.001)和有创机械通气的使用(3.5% vs 2.8%; 调整后的 OR 1.13 [95%CI 1.04-1.22] P=0.003)。同样，肥胖患者更可能有一个≥4天住院时间(57.9% vs 50.3%, 调整后OR 1.37 [95%CI 1.33-1.41] P<0.001)。相比之下，肥胖患者与较低的住院死亡率较非肥胖患者显著相关（(0.9% vs 1.4%; 未调整 OR 0.63 [95%CI 0.56-0.72] P<0.001)。但是在调整了包括合并症之内潜在的混杂因素之后，失去了统计意义(调整后的 OR 0.86 [95%CI 0.75-1.00] P=0.06)。

该研究的结论是，在以成人住院的AECOPD患者人群为基础的研究中，肥胖与有和创无创通气的使用增加，住院天数增加相关，但不与死亡率增加相关。

(Goto T, Hirayama A, Faridi MK, Camargo CA Jr, Hasegawa K. Obesity and Severity of Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease.Ann Am Thorac Soc. 2017 Oct 20. doi: 10.1513/AnnalsATS.201706-485OC. )

作者介绍

孙加源

◆ 上海交通大学附属胸科医院介入呼吸病科主任，呼吸内镜室主任；

◆ 中华医学会呼吸病学分会青年委员会委员、介入呼吸病学组委员；

◆ 中国医师协会呼吸医师分会青年工作委员会委员、介入呼吸病学工作委员会委员。