导语：

非嗜酸型中重度哮喘病情难以控制，而9月6日发布在新英格兰医学杂志上的一项研究成果披露——TSLP单抗Tezepelumab在中重度哮喘2期临床试验中取得较好结果。另外，肺动脉高压患者使用他克莫司治疗的耐受性和安全性得到验证；在慢阻肺治疗上，美泊利单抗能降低嗜酸型慢阻肺患者中重度急性加重的次数；呼吸康复治疗也被证实可以通过影响脑神经元活动缓解呼吸困难……

过去一周国际知名医学期刊亮点多多，现在让我们一起回顾一下：

TheNew England Journal of Medicine

推荐理由：TSLP单抗Tezepelumab在中重度哮喘2期临床试验中取得较好结果

领域：支气管哮喘

发表时间：2017.09.06

通讯作者：JonathanCorren （DavidGeffen School of Medicine at the University of California）

题目：Tezepelumabin Adults with UncontrolledAsthma

内容：非嗜酸型中重度哮喘病情难以控制，为评价TSLP单抗tezepelumab的疗效和安全性，在接受中高剂量ICS及LABA治疗后仍未控制的哮喘患者中，开展为期52周的2期临床试验，采取随机、双盲、安慰剂对照将受试者分为实验组和安慰剂对照组（n=148），实验组又按给药剂量分为低剂量（70mg/4w,n=145）、中剂量（210mg/4w,n=145）、高剂量（280mg/2w,n=146）。主要研究终点为哮喘年急性发作率。

结果显示：Tezepelumab组中低、中、高剂量组年急性发作率分别为0.26，0.19，0.22，均显著低于对照组的0.67，各实验组的年急性发作率较对照组分别降低61%、71%、66%，P值均小于0.001。这个结果并不依赖于入组前的血嗜酸性细胞计数。同时，各实验组在52周时支气管扩张剂前FEV1均较对照组高，差值分别为0.12L(P=0.01),0.11L(P=0.02)及0.15L(P=0.002)。共计有2例中剂量组、3例高剂量组和1例对照组受试者因为不良反应退出试验。

研究结果提示，在接受长效β受体激动剂和中-高剂量吸入性激素治疗仍未控制的哮喘患者中，联合TSLP单抗Tezepelumab治疗不依赖于血嗜酸性粒细胞，可以明显缓解哮喘症状的急性发作。

（JonathanCorren . NEJM. 2017 Sep7. doi: 10.1056/NEJMoa1704064.）

TheNew England Journal of Medicine

推荐理由：PD-L1抗体延长Ⅲ期非小细胞肺癌患者放化疗后的无进展生存期

领域：肺癌

发表时间：2017.09.08

通讯作者：ScottJ. Antonia (H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute)

题目：Durvalumabafter Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer

内容：许多晚期无法切除的非小细胞肺癌患者在接受放化疗治疗后，仍然会有疾病进展。本次3期临床研究拟评价Durvalumab巩固治疗对于接受过2周期铂类放化疗以上无进展的Ⅲ期非小细胞肺癌患者的临床疗效。此研究按照2:1的比例将接受放化疗治疗后的患者随机分为Durvalumab治疗组（10mg/kg）及安慰剂组，每两周给药为期一年，监测患者无进展生存期、总体生存率等指标。

结果显示：Durvalumab组患者（473例）无进展生存期中值为16.8月，明显高于安慰剂对照组（236例）的5.6月（RR=0.52，P<0.001），12个月无进展率为55.9%( 对照组35.3%），18个月无进展率为44.2%( 对照组27.0%）。而且Durvalumab组第18月反应持续率为72.8%明显高于安慰剂对照组46.8%，同时单抗组中位远处转移时间也明显长于安慰剂对照组（23.2月对比于14.6月，P<0.001）。两组出现并发症几率接近。研究结果提示PD-L1抗体Durvalumab可明显延长Ⅲ期非小细胞肺癌患者放化疗后的无进展生存期.

（S.J.Antonia.NEJM.2017 Sep 8；doi：10.1056/NEJMoa1709937）

TheNew England Journal of Medicine

推荐理由：美泊利单抗降低嗜酸型COPD患者中重度急性加重的次数

领域：慢性阻塞性肺病

发表时间：2017.09.12

通讯作者：F.C.Sciurba （PACCM,University of Pittsburgh）

题目：Mepolizumabfor Eosinophilic Chronic Obstructive Pulmonary Disease

内容：实施了两项3期随机、安慰剂对照、双盲、平行临床试验，将患者分为美泊利单抗治疗组（METREX研究剂量为100mg；METREO研究剂量为100mg或300mg）和安慰剂对照组，每四周给药一次为期52周。监测患者一年中重度急性加重次数，同时对其安全性进行评估。

结果显示：在METREX研究中，嗜酸型COPD患者（462例）美泊利单抗组年均中重度加重次数为1.40次低于安慰剂对照组的1.71次（RR=0.82，P=0.04），但在整体未分型COPD患者（836例）中，差异没有统计学意义（RR=0.98，P>0.99）.在METREO研究中,所有患者均为嗜酸型COPD，100mg组年均中重度加重次数为1.19次（RR=0.80，P=0.07），300mg为1.27次（RR=0.86，P=0.14），对照组为1.49次。此研究提示嗜酸性炎症可促进COPD患者的急性加重，而100mg剂量的美泊利单抗治疗有助于缓解嗜酸型COPD患者的中重度急性加重次数。

（I.D.Pavord, et al. NEJM.2017 Sep 12；doi：10.1056/NEJMoa1708208）

AmericanJournal of Respiratory

andCritical Care Medicine

推荐理由：尼达尼布和吡非尼酮联合治疗特发性肺间质纤维化的探索

领域：肺间质纤维化

发表时间：2017.09.10

通讯作者：CarloVancheri (University of Catania, Italy)

题目：Nintedanibwith add-on pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis: resultsofthe INJOURNEY trial

内容：尼达尼布和吡非尼酮对肺间质纤维化病程发展所致FVC下降有延缓作用，但无法抑制纤维化的进展，且两种药物作用的机制不同，故采用非盲随机对照试验，将纳入IPF受试患者分为吡非尼酮(逐量至801mgtid)联合尼达尼布组和尼达尼布单药组（150mgbid），开展为期12周的试验，旨在探索组合治疗方案的是否具有更好治疗效果及其安全性、耐受性等问题。首要研究终点为胃肠道副反应的发生率。

结果显示：吡非尼酮联合用药不改变尼达尼布血药浓度。在完成12周试验后，联合治疗组（n=48）FVC下降13.3ml明显低于尼达尼布单药组(n=44)49.9ml。吡非尼酮联合尼达尼布治疗组胃肠道副反应发生率69.8%，而尼达尼布单药组为52.9%。提示吡非尼酮联合尼达尼布治疗IPF其安全性和耐受性与单药治疗相当，相关数据支持进一步双药联合治疗IPF的探索。

（CarloVancheri .Am J RespirCrit Care Med 2017 Sep 10. doi:10.1056/NEJMoa1704064.）

ERJ（EuropeanRespiratory journal）

推荐理由：肺动脉高压患者使用他克莫司治疗的耐受性和安全性得到验证

领域：肺动脉高压

发表时间：2017.09

通讯作者：EddaSpiekerkoetter（Divisionof Pulmonary and Critical Care Medicine, Stanford University MedicalCenter）

题目：Randomisedplacebo-controlled safety and tolerability trial of FK506

(tacrolimus)for pulmonary arterialHypertension

内容：肺动脉高压是以肺动脉闭塞性病变为特征的一种疾病，已有的肺动脉高压动物模型实验发现，FK506(他克莫司)可以通过激活骨形态发生蛋白II型受体（BMPR2）通路逆转模型动物阻塞性肺血管病变。采用随机、双盲、安慰剂对照原则将NYHAII/Ⅲ级肺动脉高压患者分为他克莫司实验组和安慰剂对照组开展为期16周的IIa期临床试验。他克莫司目标浓度为<2,2-3和3-5ng/ml。共20例患者完成试验。

结果显示：受试者对他克莫司耐受较好，副作用多为恶心、腹泻；无静脉注射并发感染发生。受试患者治疗前外周血BMPR2表达明显低于普通人（n=13,p=0.005），在接受他克莫司治疗后，BMPR2表达上升。部分受试者BMPR2水平明显增高，伴有6分钟步行试验以及心衰等指标的明显提高，但这些改变没有显著的统计学意义。此研究表明肺动脉高压患者对低剂量FK506(他克莫司)耐受较好，并可提高某些PAH亚型患者BMPR2的水平，支持开展IIb药效试验。

（EddaSpiekerkoetter.EurRespir J.2017 Sep ；doi：10.1183/13993003.02449-2016）

Lancet

推荐理由：真实世界研究氟替卡松联合维兰特罗可增强哮喘患者对其症状的控制

领域：支气管哮喘

发表时间：2017.09

通讯作者：AshleyWoodcock （Divisionof Infection, Immunity and Respiratory Medicine, Manchester AcademicHealth Sciences Centre, University of Manchester and UniversityHospital South Manchester NHS Foundation Trust, Manchester, UK）

题目：Effectivenessof fluticasone furoate plus vilanterol on asthma control in clinicalpractice: an open-label, parallel group, randomised controlled trial

内容：通过对英国74所诊所的4000余名18岁以上的哮喘患者采取开放标签、平行、随机对照分组试验，试验组治疗为每日一次100ug或200ug糠酸氟替卡松联合25ug维兰特罗的联合治疗，对照组为常规优化治疗，为期12个月。主要研究终点为在初始ACT小于20的患者中，在24周达到ACT大于20或ACT较基线提升超过3以上（治疗反应人群）的患者比例。

结果显示：在2012年11月至2016年12月间，共有4233例纳入试验，糠酸氟替卡松联合维兰特罗组2114例，常规治疗组2119例。1207例基线ACT大于20，排除在主要效应分析之外。在24周时，试验组ACT评分平均上升4.4分，而对照组仅上升2.8分（OR2.0,P<0.001）。肺炎等不良反应罕见，并在两组间无明显差异。此研究提示在哮喘患者已有维持治疗基础上增加氟替卡松联合维兰特罗联合治疗可提高患者的症状控制情况，同时不会增加不良反应风险。

（AshleyWoodcock. Lancet.2017 Sep 10；doi：10.1016/S0140-6736(17)32397-8）

ERJ（EuropeanRespiratory journal）

推荐理由：呼吸康复治疗通过影响脑神经元活动缓解呼吸困难

领域：呼吸康复

发表时间：2017.09

通讯作者：KyleT.S. Pattinson （NuffieldDept of Clinical Neurosciences, West Wing Level 6, John RadcliffeHospital, Oxford）

题目：Treatingbreathlessness via the brain: changes in brain activity over a courseof pulmonary rehabilitation

内容：肺康复治疗是慢性阻塞性肺疾病患者治疗环节中重要的一步，对呼吸困难这一症状的改善与否具有重大影响。慢阻肺患者的呼吸困难与肺功能并不完全一致，而呼吸康复可以改善呼吸困难，而不影响肺功能。学习关联影响了大脑感受机制。此研究通过对31名接受肺康复治疗的慢阻肺患者的功能大脑磁共振成像和临床、心理测试之间的改变情况，分析呼吸康复如何改变慢阻肺患者的脑部神经活动。

结果显示：研究发现呼吸康复后呼吸困难的改善与脑岛和前扣带皮层的活动正相关，由症状引起的焦虑情绪与注意力调节和运动网络的活动成负相关。基线期脑岛、前扣带皮层和前额叶皮层的活动与呼吸困难及焦虑的改善明显相关。这一发现提示呼吸康复治疗可以改变慢阻肺患者的神经元活动，并因此改善呼吸困难的感受。在呼吸康复个体性治疗中，神经影像学的应用有助于帮助患者分层并增强治疗效果。

（MariHerigstad. EurRespir J.2017 Sep ；doi：10.1183/13993003.01029-2017）

作者介绍

谢敏

华中科技大学同济医学院

附属同济医院呼吸与危重症医学科

副教授、副主任医师、博士、硕士生导师

中国医师协会呼吸医师分会青年工作委员会委员

中华医学会变态学分会呼吸过敏组委员