导语

昨天，《新英格兰医学杂志》长文刊发了以广州呼吸疾病研究所、呼吸疾病国家重点实验室主任冉丕鑫教授为通讯作者、周玉民教授与钟南山院士为共同第一作者的科研成果（Tiotropium in Early-Stage Chronic Obstructive Pulmonary Disease, N Engl J Med. 2017 Sep 7;377(10):923-35.），该消息刷爆呼吸界朋友圈。这是国际上首次对症状不明显的早期慢阻肺患者开展的前瞻性研究。而这项历时6年的研究，研究又经过怎样的过程？又有哪些幕后故事？

昨天晚上十点半，当《呼吸界》记者终于联系上共同第一作者周玉民教授时，他刚刚从北京开完会落地广州。当记者提出采访他 时，他说还要赶往医院看一个病人。而今天，他一早赶到连平、翁源地区下乡，关于慢阻肺的进一步研究还在继续进行……

无畏艰辛：下乡调研大冬天挤大通铺

该慢阻肺研究团队自上世纪九十年代即专注于慢阻肺的发病与综合防治研究。如果说要这个研究确切的起点，周玉民教授告诉我们，此次研究是2009年开始筹划的，从2011年研究团队接触到第一例病人到目前，项目正式开展是6年时间，但他们关于慢阻肺的研究早在多年前就开始了。

周玉民教授最难忘的就是2002年的那个冬天，那时他还在硕博连读，和刘升明师兄等研究团队的同事们一起去山区里流调。南方山里的冬天非常湿冷，没有暖气，没有热水冲凉，来自大城市的医生们只能挤在大通铺上，一住就是半个月。

而多年来，无论环境多艰苦，他和冉丕鑫教授等人都带着团队坚持深入一线，一跑就是十几年。他们下乡的脚步遍及韶关云岩镇、翁源县、乳源县、河源连平县、湛江、广州南源、西村、站前社区等地。连平县一共有11个乡镇，他们跑了8个，其他如云岩镇、翁源县的乡镇，也跑了很多地方。

轻症患者拖成重症 病人的痛苦是医生的动力

周玉民教授至今依然清晰地记得一个患者，说这个患者给了他极大的震撼。在最初的一次下乡时，来了一个乡亲，他不仅气喘，喉咙里发出喘息的声音很响，看起来非常痛苦。经过了解才知道，她得了病后，竟然从来没有吃过药，只有特别不舒服（其实是病情急性加重）时才去医院，这时她的慢阻肺病情已经处于IV级了。他们发现很多慢阻肺患者基本上没有得到诊断，更没有用药。

正是这些深入基层的工作，在2002年钟南山院士和冉丕鑫教授组织的全国流调中，就发现我国轻症慢阻肺患者（GOLD分级I级和II级）占全部慢阻肺患者的70.7%，这些患者几乎无气促，或者仅有轻微慢性咳嗽、咳痰等症状，患者很容易忽视这些轻微的症状。在美国，这个比例是76%。

周玉民教授介绍，这部分患者的数量之大，接受的治疗之少，成为“冰山埋在水面下的部分”，看不见，但危害巨大。因为这些患者存在诊断率低、漏诊率高、缺少诊疗的问题。这样一组数据足以说明问题：在所有慢阻肺患者中，仅有不到25％的曾经去主动就诊。等到患者出现活动后气促等明显症状去寻医时，大多数已经属于疾病的晚期（GOLD分级中的III级甚至IV级），此时已经失去了最佳的治疗时机。

很多情况类似的病人给研究团队触动很大，他们不禁思考：这些患者如果早期治疗会不会好一些。这也促使他们开展了这项国内第一个由研究者发起的药物研究，功夫不负有心人，昨天他们的研究结论被世界呼吸学界瞩目。

一次乡村流调提示生物燃料危害

在云岩镇的流调中，他们意外发现当地好多女性的慢阻肺患病率比较高，但这些女性中没有一个人吸烟。为了找到病因，他和刘升明师兄进行了多方研究、随访，最终确认这些女性家里的厨房烟雾比较大，生物燃料烟雾暴露导致慢阻肺的想法终于得到了印证，研究结果发表在Thorax上，并提出了生物燃料烟雾暴露人群是慢阻肺的高危人群，要及时进行肺功能检查。

而在他们的努力下，这些地方的农村大改炉灶。而在大改炉灶9年后，这些地区居民的肺功能明显好于没有改炉灶的地区，慢阻肺的患病率也明显降低。这些成就，也大大激励了团队。

而他们也在研究结果中提示公众：长期接触慢阻肺发病的危险因素如吸烟、生物燃料烟雾暴露、长期生活在严重空气污染环境下的人群，即便没有明显的咳嗽、咳痰、气短等呼吸道症状，也应该定期进行肺功能检查。一旦确诊为慢阻肺，即便临床症状不明显，也应该及时启动包括避免继续接触危险致病因素、进行药物治疗等在内的干预措施。

要知道，这一研究成果和提示意义重大。因为慢阻肺是一种十分常见的疾病，我国40岁及以上人群慢阻肺的患病率为8.2%，其中广东地区的患病率为9.4%，由于空气污染等日益严重，慢阻肺的患病率还在呈现逐年上升的趋势。根据世界卫生组织的资料显示，慢阻肺是我国第三位的死亡原因，预计到2030年我国慢阻肺的疾病负担将达到7位。

周玉民教授还建议，有咳嗽、咳痰、气粗、喘息等呼吸道症状的人和经常感冒的人，也是慢阻肺的高危人群，也应该定期进行肺功能检查。

研究过程遭遇几大难题

在研究团队看来，条件的艰苦算不了什么，而项目的开展和进行却是困难重重。

一个是病人难找，前面周玉民教授说过，轻症慢阻肺患者（GOLD分级I级和II级）就像冰山埋在水面下的部分，这不只是指（对患者自身健康）隐患巨大，还是指他们不易被发现。因为I级的患者基本没有就诊，II级的患者只有在社区医院才能看到，所以必须深入到社区、乡下进行筛查，才能发现高危人群、I级和II级患者。因此，每到一个村，他们首先要做的是竭力和村医建立良好的沟通。

第二个困难则是轻症慢阻肺患者症状少，或者症状不明显，早期可能只有时而咳痰、咳嗽的症状，这完全不能引起大部分患者的重视。即使筛查出来，他们的依从性也比较差。因此，研究团队在承担筛查工作的同时，还担负起了健康宣教的工作，向这些患者讲解慢阻肺的危害、为什么要早期治疗，他们甚至不得不把病情严重的慢阻肺患者的片子给这些轻症慢阻肺患者看，才能引起他们的重视。

此外，与大多企业发起的药物研究资金丰厚、患者待遇高不同，作为国内呼吸学界第一个由研究者发起的药物研究，资金方面难免捉襟见肘。而且，安慰剂的进口还遇到了挫折，经过钟南山院士多方斡旋，才顺利进口。

医学探索的路上没有终点

该研究团队论著的发表远远不是研究的结束，目前发布的结论仅仅是研究团队第一阶段的研究成果。现在他们已经开始了下一阶段的工作。

目前冉丕鑫教授团队正在进一步观察经过早期药物治疗的慢阻肺患者，其肺功能在停药之后的变化趋势。

从此前他们持续跟踪一年的初步的结果来看，即便在用药治疗时期肺功能下降率明显减缓的患者，一旦停药，其肺功能下降，到一年时已经和既往未用药物治疗的对照患者没有明显区别了，这提示慢阻肺不仅需要早期干预，还需要持续用药。该研究结果对国际上提出了慢阻肺的治疗新战略：像治疗高血压和糖尿病一样，对于慢阻肺患者的治疗也要采取“早期干预，持续用药”。

而目前，关于对慢阻肺患者的早期药物干预是否会改变病程的研究还没有定论。下一步，团队还将继续研究其他药物是否也能有效，例如茶碱、N-乙酰半胱氨酸泡腾片，目前研究工作已经开始了。

新闻背景

《噻托溴铵治疗早期慢性阻塞性肺疾病》（Tiotropium in Early-Stage Chronic Obstructive Pulmonary Disease）论著昨天发表，这一前瞻性研究是由广州医科大学呼吸疾病研究所及附属第一医院（呼吸疾病国家重点实验室、国家呼吸系统疾病临床医学研究中心）牵头，在全国组织广东、北京、上海、湖南、河南、重庆等地的24家三甲医院及县级医院共同参与，采用国际通行的严谨的研究方法进行。所有参与研究的医务人员在此期间付出了艰辛的努力，在此一并致以敬意！