开场白

辩论主持应颂敏：关于哮喘和慢阻肺关系的争论已经持续了好几十年，从荷兰假说到英国假说，至今不同的指南仍对二者的关系有不同的认定。在本期的学术PK中，来自浙江大学医学院附属第二医院的夏旸博士和南方医科大学南方医院的董航明博士为我们带来了各自的精彩解读，而这种思想的碰撞火花，必然会加深我们医学界对疾病本源的认识，开拓疾病的诊治思路，从而让更多的患者受益。

正方观点：哮喘-慢阻肺重叠是一类临床综合征

辩手：夏旸

哮喘-慢阻肺重叠综合征（ACOS）自GINA指南提出以来便争议不断，GINA2017又针对ACOS做出重要修改，停用ACOS一词，改为哮喘-慢阻肺重叠（ACO）。

其实这并不是一个新兴的话题。上世纪60年代提出的“荷兰假说”便认为哮喘和慢阻肺均是气道阻塞性疾病，是同一疾病不同阶段的表现；而更为学术界熟知的是上世纪90年代提出“英国假说”，它认为哮喘和慢阻肺是两种完全不同的疾病，有不同的发病机制、临床表现和转归。

目前GINA指南对于ACO/ACOS的描述为以持续性气流受限为特征，同时带有哮喘和慢阻肺疾病特点的一类气道疾病。然而，哮喘和慢阻肺均为慢性气道炎症性疾病，单纯哮喘或慢阻肺亦有不同的表型，如嗜酸粒细胞型哮喘、中性粒细胞型哮喘。同一患者在疾病不同阶段表型也可以出现转化。大量关于ACOS的临床研究发现：ACOS患者呼吸道症状多、肺功能差、控制药物使用量大、住院率和急性加重风险高；同时1/2到2/3的ACO患者有气道高反应性（AHR）。另一方面，ERS/ATS指南关于重症哮喘的定义为：需要使用高剂量ICS治疗才能控制或仍不能控制的哮喘。指南进一步明确4种未控制：症状多、频繁AE、严重AE和持续性气流受限。显然，同样为慢性气道炎症性疾病，具有持续性气流受限，AHR、治疗药物需求多、症状重的ACO患者与持续性气流受限、要求高剂量ICS治疗、症状多的重症哮喘患者十分相似。基于此，我们团队近期于柳叶刀上刊文（Lancet，2016；Dec 3;388(10061):2741-2742.），在国际上首次提出重症哮喘和ACOS在定义上存在重合，用于重症哮喘的特异性治疗可能可以用于ACOS患者（参考文献1）。

Michael G. （参考文献2）在重症哮喘的患者中通过聚类分析的方法分离出一组ACOS患者，表现为持续性气流受限伴中性粒细胞炎症，该研究能从重症哮喘中筛选出ACOS也说明了二者的同源性。另一项入组18,356欧洲年轻人（参考文献3）的研究发现，ACOS患者与单纯哮喘患者具有相同的危险因素及临床特点，但相较单纯哮喘患者，ACOS组症状重，需要更多的治疗药物。一项最新的研究（参考文献4）发现在中重度哮喘患者中存在一组以男性为主、吸烟、肺功能差为特征的亚型，与ACOS极为符合。在抗IL-4Rα单抗Dupilumab的研究亚组分析中（参考文献5），作者发现入组的重症哮喘患者有52.7%的满足ACOS诊断，其中有23.1%的患者有吸烟史，使用Dupilumab治疗该组ACOS患者也取得了与重症哮喘一致的良好疗效。此外，一些个案报道发现抗IgE单抗Omalizumab可以有效治疗ACOS患者（参考文献6、7）。

基于疾病定义、临床特点及观察性研究的证据，我们提出ACOS可能是重症哮喘的一个类型。过分强调ACO/ACOS是两种独立的疾病复杂化临床诊治，实际操作性较低，临床意义有限。当然，我们提出这样一个观点并非为了给ACOS贴标签，而是希望突破慢性气道疾病传统观点的束缚，强调以疾病炎症表型结合内因型的诊治新思路，拓展ACOS的治疗。

反方观点：哮喘-慢阻肺重叠：两种疾病并存

辩手：董航明

2014年GOLD和GINA指南首次相继提出哮喘-慢阻肺重叠综合征（ACOS）的概念，将ACOS 的特征定义为是持续性气流受限，同时具有与哮喘相关的特征和与慢阻肺相关的特征。然而，2017年GOLD和GINA指南认为“ACOS”通常是一类单独的疾病的定义，不再推荐使用，并提出了“哮喘-慢阻肺重叠（ACO）”全新的术语。到目前为止，ACO仍无统一定义。由此看来，GOLD和GINA最新指南也放弃了ACO是同种疾病不同表型的说法，更倾向于ACO是哮喘和慢阻肺（COPD）两种疾病的并存。

ACO 定义起源于对哮喘和慢阻肺两种疾病的争议，科学史上有两个著名假说: 英国假说（British hypothesis）和荷兰假说（Dutch hypothesis）。荷兰假说认为所有气流阻塞性疾病（包括哮喘、慢阻肺）都是基于同一疾病的不同表现，其共同的起源为过敏的遗传易感性和气道高反应性。英国假说提出：哮喘和慢阻肺 是由不同发病机理形成的两种不同疾病，因其有不同的炎症反应类型（即淋巴细胞亚型不同，如CD +4 vs CD +8细胞），支持这个假设的结构改变，认为哮喘和慢阻肺不可能是同一疾病的不同表型，也就是说ACO是哮喘和慢阻肺两种疾病的并存。然而，现在大多数证据与荷兰假说相矛盾。理由如下

（1）哮喘和慢阻肺具有不同的遗传基质。Smolonska等对哮喘和慢性阻塞性肺疾病全基因组关联分析（GWAS），并未证明两者之间有共同的遗传背景。同时Christenson 等人，利用哮喘和慢阻肺数据，显示哮喘相关的标记基因在没有哮喘病史的慢阻肺患者中增加，且没有与慢阻肺患者中的哮喘相关特征相关联。

（2）哮喘和慢阻肺有不同的炎症过程：哮喘的炎症过程以嗜酸性粒细胞浸润，Th2淋巴细胞增多，肥大细胞活化为特征；主要的哮喘支气管收缩介质是组胺，半胱氨酰白三烯和前列腺素D2以及来自Th2细胞的IL-5和IL-13。由于上皮脆性和上皮下纤维化，哮喘患者活检可见上皮细胞脱落。慢阻肺以嗜中性粒细胞，巨噬细胞，细胞毒性T细胞浸润为主；主要的嗜中性粒细胞趋化介质是LTB4和IL-8。慢阻肺气道上皮可出现鳞状化生，但无上皮下纤维化。同时，较难在ACO患者只用哮喘或慢阻肺其中的某一个机制去阐述其过程。

（3）慢阻肺中的特应性和气道高反应性：荷兰假说认为特应性和气道高反应性应该与慢阻肺的发展相关。然而，Burrows B等研究发现，目前没有足够的证据说明慢阻肺患者与特应性疾病（如鼻炎和湿疹）有关联。荷兰假说与以上研究结果大相径庭，因此，荷兰假说对于ACO定义的重要性降低。ACO的定义可更多的参考英国假说。从英国假说来看，哮喘和慢阻肺不可能是同一疾病的不同表型，也就是说ACO是哮喘和慢阻肺两种疾病的并存。

综上所述，根据目前证据，哮喘-慢阻肺重叠（ACO）更考虑是哮喘和慢阻肺两种疾病并存。此类患者疾病进展更快，急性发作更频繁，医疗费用更高，常引起更多并发症，希望在不久的将来，会出现更为精细个体化的治疗方式，为更多的ACOS患者带来福音。

评述：慢性气道炎症疾病，老话新谈

点评专家：应颂敏

哮喘和慢阻肺同为慢性气道炎症性疾病，其发病机制复杂，疾病带有显著的异质性。气道炎症特点曾被认为是区别两种疾病的重要因素。但随着研究的不断深入，尤其是疾病表型研究的日新月异，我们对二者的认识不断加深。有趣的是，哮喘或慢阻肺本身就有多种炎症表型，而且各种表型可以发生转化。两种疾病的炎症特点既存在差异又具有显著的共性。因此，2014年GINA提出哮喘-慢阻肺重叠综合征后（ACOS）便争议不断，学界对ACOS的疾病特点、是否需要该定义以及治疗等一系列问题进行了深入浅出的讨论。GINA2017最大的变化无疑是单独对ACOS进行了修订（GOLD2017删除了针对ACOS的章节）：指出既往提出的哮喘-慢阻肺重叠综合征概念可能会导致误读为单一疾病，因此去掉“综合征”，改为哮喘-慢阻肺重叠（ACO），强调ACO为两种独立疾病并存状态。虽然GINA指南做出了调整，但关于ACO/ACOS的争论仍在持续发酵，GOLD指南删除该章节部分也从侧面反映了学术界并未就此完全达成共识。

来自浙医二院的夏旸博士代表正方，认为哮喘-慢阻肺重叠是一种疾病综合征。他提出ACOS的临床特点、定义与重症哮喘存在部分重合，可以把ACOS当做重症哮喘的一个类型来处理，依据ACOS的表型可以给予重症哮喘的特异性治疗，如抗IgE单抗和抗IL-4Rα单抗。该观点新颖有趣，实用性强，为临床上治疗ACOS提供了新思路，并已有临床数据支持。更值得一提的是这一论点已被Lancet收录。另一方面，代表反方的董航明博士则认为哮喘-慢阻肺重叠完全是两种疾病的共存。他从二者的遗传背景、炎症特点以及其他过敏性疾病（如鼻炎和湿疹）的并存状态佐证荷兰假说对于ACO定义的重要性有局限性，ACO的定义可更多的参考英国假说，即哮喘和慢阻肺不可能是同一疾病的不同表型。

随着以生物制剂为代表的新药物的不断涌现，慢性气道疾病也进入了精准治疗的时代。未来无论哮喘、慢阻肺还是ACO/ACOS，其诊治的大方向都将越发精细和多元。我们要不断更新，通过加深对疾病本源的认识，开拓疾病的诊治思路，从而帮助更多的患者。

正方参考文献

1. Xia Y, Cao C, Li W, Shen H. Severe asthma and asthma-chronic obstructive pulmonary disease syndrome. The Lancet.388(10061):2741-2.

2. Ghebre MA, Bafadhel M, Desai D, Cohen SE, Newbold P, Rapley L, et al. Biological clustering supports both "Dutch" and "British" hypotheses of asthma and chronic obstructive pulmonary disease. The Journal of allergy and clinical immunology. 2015;135(1):63-72. Epub 2014/08/19.

3. de Marco R, Marcon A, Rossi A, Anto JM, Cerveri I, Gislason T, et al. Asthma, COPD and overlap syndrome: a longitudinal study in young European adults. The European respiratory journal. 2015;46(3):671-9. Epub 2015/06/27.

4.A. A. Zeki L, Samue. A Sub-Phenotype Of Severe Asthma Patients Meet Criteria For Asthma-COPD Overlap Syndrome (ACOS): A Comparative Analysis Of Clinical Criteria And Biomarkers. American Thoracic Society. 2016(A31. ASTHMA THERAPY: GLUCOCORTICOIDS AND BEYOND):A1301-A.

5. Wenzel SE, Jayawardena S, Graham NM, Pirozzi G, Teper A. Severe asthma and asthma-chronic obstructive pulmonary disease syndrome - Authors' reply. Lancet. 2016;388(10061):2742. Epub 2016/12/08.

6. Tat TS, Cilli A. Omalizumab treatment in asthma-COPD overlap syndrome. J Asthma. 2016;53(10):1048-50.

7. Yalcin AD, Celik B, Yalcin AN. Omalizumab (anti-IgE) therapy in the asthma-COPD overlap syndrome (ACOS) and its effects on circulating cytokine levels. Immunopharmacol Immunotoxicol. 2016;38(3):253-6. Epub 2016/04/29.

反方参考文献

1.张海琴，支气管哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征的诊治进展，中国呼吸与危重监护杂志 2014年3月第13卷第2期

2.杨爽，赵海金，蔡绍曦 ,哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征，中国呼吸与危重监护杂志,2015,14（22）;14-216

3.路明，姚婉贞，支气管哮喘_慢性阻塞性肺疾病重叠综合征研究进展，中国实用内科杂志，2015年5月第35卷第5期

4.李亚萍，哮喘_慢性阻塞性肺疾病重叠综合征最新研究进展，临床肺科杂志，2017年4月第22卷第4期

5.Don D. Sin, M.D Asthma-COPD Overlap Syndrome: What We Know and What We Don’t ,TubercRespir Dis 2017;80:11-20

6.Kristin L. Hines1 & R. Stokes Peebles Jr1 Management of the Asthma-COPD Overlap Syndrome (ACOS): a Review of the Evidence Curr Allergy Asthma Rep (2017) 17: 15

7.Smolonska J,et al. Common genes underlying asthma and COPD? Genome-wide analysis on the Dutch hypothesis[J]. EurRespir J,2014,44

8.Zeki AA, Schivo M, Chan A, et al. The Asthma-COPD overlap syndrome: a common clinical problem in the elderly[J]. J Allergy(Cairo), 2011, 2011: 861926.

9.Ariano R, Panzani RC. Late onset asthma in the elderly and its relationship with atopy[J]. Eur Ann Allergy Clin Immunol, 2012, 44(2): 35-41

10.Soler-Cataluña JJ, Cosío B, Izquierdo JL, et al. Consensus document on the overlap phenotype COPD-asthma in COPD[J]. Arch Bronconeumol, 2012, 48(9): 331-337.

11.Kitaguchi Y,KomatsuY,FujimotoK,et al. Sputum eosinophilia can predict responsiveness to inhaled corticosteroid treatment in patients with overlap syndrome of COPD and asthma[J]. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis,2012,7( 2) : 283 – 289.

12.Gibson PG, Simpson JL. The overlap syndrome of asthma and COPD: what are its features and how important is it?[ J]. Thorax, 2009, 64(8): 728-735.

人物介绍

正方辩手

夏旸

主治医师、硕士生导师

浙江大学医学院附属第二医院呼吸及危重医学科博士

中国医师协会呼吸医师分会青年委员会委员

反方辩手

董航明

副研究员、学术型硕导

南方医科大学南方医院呼吸与危重症医学科副主任医师

中国医师协会呼吸医师分会青年委员

中国医师协会变态反应医师分会青年委员

主持及点评专家

应颂敏

浙江大学教授，浙江大学呼吸疾病研究所教授，博士生导师

中华医学会呼吸病学分会青年委员会副主任委员

中国医师协会呼吸医师分会青年委员会副主任委员