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引言
近日北京协和医院发表的《北京协和医院关于“新型冠状病毒感染的肺炎”诊疗建议方案》引起了广泛的关注。该“建议方案”在国家卫建委发布的《新型冠状病毒诊疗方案（试行第五版）》基础上增加了两条与患者免疫状态相关的建议，包括：
1、诊疗标准第四条对于急性发热（72h内，体温大于37.5度）且肺部影像正常者，若外周血淋巴细胞绝对值小于0.8×10^9/L或出现CD4及CD8 T细胞计数明显下降者即使核酸检测未呈阳性也应居家密切观察。
2、新冠病人就诊当日，可酌情检查炎症因子（IL-6,IL-10,TNF-α）、TB亚群11项、补体；若第5到7天，有条件的话复查降钙素原及TB亚群11项。
当我们在讨论核酸检测的假阴性问题，或者影像学的可及性问题时，免疫学检查是否是一个提高诊断效率的选择呢？
当我们看到新冠病毒与流感病毒类似的隐匿传播，重症患者与SARS类似的临床表现，免疫评估在既往病毒诊疗中的研究经验是否对抗击新冠有所帮助呢？为此，e小道邀请到了「协和建议方案」的执笔人之一曹玮医生进行特约专访。
专家简介
曹玮：北京协和医院感染内科，副主任医师，副主任。北京协和医学院临床医学博士。在CID、JIAIDS、J Clinc Virol等杂志上发表SCI 10余篇；承担并参与国自然青年基金、十三五传染病重大专项等研究。
在本文发布的时候，曹玮医生已经跟随北京协和医院第二批支援武汉的医疗队伍踏上了逆行的征程。祝福医疗英雄们平安归来！
采访录音
e小道：CD4及CD8 T细胞计数明显下降对于急性发热但肺部影像正常者有何临床指导意义？
曹玮医生：【在诊断方面】以SARS为例。病人已经出现了发热，但是肺部还没有出现影像学改变的时候，此时去检测淋巴细胞亚群，如果患者确实为SARS感染，会先于肺部影像学改变之前出现CD4和CD8淋巴细胞的计数下降，而且和其他病毒感染的病人相比是非常显著的。根据临床经验验证，这一下降规律是一个先于肺部影像学表现出来的异常。通过这项检测，可以在早期把这部分发热，但是肺内还没有出现影像学改变的感染者，及早甄别出来，进行隔离和后续医疗操作。
目前无论是卫健委的方案，还是各个医院，以及本院的方案中，诊断相对来说都是比较明确的。基于前期科学家迅速研发出核酸诊断试剂盒，从病原体诊断的层面而言，与SARS疫情期间相比已经有了很大的进步。但是我们仍需进一步探索，因为核酸检测有一定的阳性率，以及前面提到的无论咽拭子还是上呼吸道标本，都存在采样是否合格或者送检时间的问题。因此，通过对免疫状态的动态评估，虽然不能够代替病原体诊断，但可以为新冠病毒感染提供一定的辅助与补充的信息。比如当核酸检测结果为阴性时，可通过发现淋巴细胞亚群的改变规律，来判断是否有可能是呼吸道病毒感染，此时该患者的隔离或者是防治措施可能就要跟其他普通发热患者区分开。
【在预后方面】我们发现在流感病人当中，CD4和CD8的计数下降越低，会预示该病人之后发展为重症的可能性会越高。我们想通过既往研究经验，考察新冠肺炎的临床预后、感染结局是否存在相似的模式，不管是SARS还是流感病毒。有可能新冠肺炎跟流感相似度更大一些。在重症和危重症患者中，CD4或者CD8淋巴细胞是否进行性下降？如果这个规律在一部分的患者或者危重患者当中得到验证。那么反过来，可能当我们临床有能力监测到这一改变时，就要高度警惕这个患者会往危重病方向进展。
【无论对于临床预判，还是采取的治疗措施】（淋巴细胞亚群检测）可能都有一定的预警的作用。对于后续其他的新型药物或者新的治疗方案，不管是各种各样的抗病毒药，还是其他辅助疗法，如果在这些方法的治疗评估当中，我们已经建立了早期诊断、预后评估、预警的前期基础，那么也可以把这些指标加入其中。
e小道：TB淋巴细胞亚群11项具体是一项什么检测，为什么要将其加入协和版「建议指南」？
曹玮医生：TB淋巴细胞亚群11项是协和医院感染科从2001、2002年开始、逐渐在本院开展的一项细胞免疫平台的检查项目。
我们在国家卫健委的基础上，也就是包括检测血常规或者是影像学的基础上，把淋巴细胞亚群11项纳入定义新冠病人的检查项目，主要是基于协和感染李太生研究团队的大量前期研究结果。无论是03年的SARS疫情期间，还是在之后多次的流感疫情流行期，我们做了大量关于呼吸道病人的研究。研究结果提示病毒感染患者除了淋巴细胞总体数量外，淋巴细胞亚群——不管是CD4还是CD8（亚群）的变化具有明显规律，这一变化规律可能对于病情的预后起到提示作用，所以我们把它放在建议的检查项目当中。
【图1】北京协和医院淋巴细胞亚群11项方案：包括NK细胞、B细胞、CD4+T细胞和CD8+T细胞细胞的计数和比例；CD4的功能亚群，暨CD4+T细胞表达CD28的百分比；记忆CD4和纯真(naive)CD4的比例和绝对值；CD8细胞表达CD28的比例; CD8激活指标，暨CD8表面表达CD38和HLA-DR的百分比；CD4和CD8的比值
e小道：您如何看待宿主免疫状态和新型冠状病毒感染的相关性？
曹玮医生：目前新冠所揭示出来的一些人群流行特点，其实非常好的反映了免疫状态跟病毒感染之后临床结局的关系。尤其是在感染前期，患者还没有进展为重症阶段的时候，主要是靠机体免疫状态的调节，除了我们能够做的淋巴细胞亚群的11项之外，实际上还是有很多其他指标，无论是表面标志物还是其他分子，能够呈现出淋巴细胞比例和种类的变化。
从广泛原则上来说，这些重症患者的高危因素，从初步数据来看，涉及高龄患者或者有明确的基础疾病，其中包括长期血糖控制不佳的糖尿病或者冠心病等。还有一部分是肺部基础疾病，该类患者可能对肺部病毒易感性较高。而高龄、糖尿病等因素对宿主免疫功能都有损伤效应，不管这一损伤效应能否通过常规淋巴细胞亚群检测反映出来，该人群肯定存在免疫功能下调。所以这部分人群一旦新冠病毒感染易引起重症、危重症，这一趋势与以往各种呼吸道病毒较为类似，跟流感就尤其接近，和SARS略有区别。
虽然现在还没有特别明确的结论，尚缺乏足够的实验室或者临床证据，但我们可以推测：宿主免疫状态，是决定新冠病毒感染预后与临床结局的重要因素。轻型或是临床症状比较轻微的患者，一定是其宿主免疫功能能够控制新冠病毒，不管是病毒本身所造成的损伤，还是病毒所激发的炎症反应。
e小道：您所在的协和医院李太生团队在SARS诊疗中积累了大量研究成果，这对于新冠病毒会有什么样的参考价值？
曹玮医生：在我们团队的前期研究中发现，这些SARS患者在急性期时，CD4、CD8细胞均有明显下降。同时在CD4细胞中，记忆CD4细胞和纯真CD4细胞呈现出等比下降的趋势。而这一下降趋势在一周或两周之后，随着患者临床症状好转，会有明显的恢复；在感染之后四周，病人的临床症状好转，肺影像学也明显恢复，外周血CD8，CD4细胞和淋巴细胞的总数会迅速地回升到一个正常水平。
所以这个看起来是一个可逆的变化。我们推测，很可能存在淋巴细胞在趋化因子或者炎症因子的作用下向肺部迁徙的机制。也是基于这一推测，在去年和前年我们做重症流感的时候，患者淋巴细胞的变化的规律果然是跟我们SARS当时的这个改变是类似的，唯一的不同，他的改变时间窗和时间线是不一样的，流感没有那么急，而且在重症的病人当中才会出现非常显著的改变。
但不能完全把SARS的研究结论用到新冠里来。因为我们发现，新冠患者病情、流行的特点，包括病情的危重、进展程度，跟SARS相比其实还是有很大的区别，这也是为何现在防控和治疗方面存在重重困难。比如新冠患者在感染很长一段时间后，部分轻型患者可能都没有出现肺影像学改变，甚至可能没有临床症状，这类患者携带新冠病毒，且病毒感染处于潜伏期。在这类患者中，淋巴细胞及亚群是否发生同样的变化，现在都还不知道。当然这需要更多的研究数据，以及在重型或危重患者中考察是否存在类似规律。