慢阻肺危险因素、病因与发病机制研究

项目负责人：王辰

牵头单位：中日医院

研究背景

慢性阻塞性肺疾病（以下简称慢阻肺）是危害最为严重的慢性呼吸疾病，其死亡人数及疾病负担长期居我国慢病前三位。慢阻肺发病是在一定内因的基础上，并在多重外因的作用下，由内外因混合作用发生的疾病，但其具体的危险因素、病因与发病机制，在不同地区和不同人群中的情况不尽相同。而且即就总体而论，其发病机制也没有完全明确。

为此，国际上进行了大量的研究，其中主流性的研究包括美国的COPDGene Study、欧美的ECLIPSE Study和美国的Spitomics Study，这三项研究都是涉及千人以上并设对照的研究，但都是主要针对慢阻肺的患病人群，缺乏社区人群资料，所以发病前的信息、环境因素信息均欠缺，此外，样本量较小、主要是针对欧美人群也是其局限之处。

研究目的和特色

针对这种情况，非常有必要在我国开展大规模人群的纵向研究。本项目通过对慢阻肺相关数据和生物标本的采集，构建数据库和生物样本库，据此采用现代的大数据分析方法，和以基因组学为代表的多重组学技术进行分析，来进行慢阻肺内因和外因的相关因素分析。

由此对易感基因、危险因素和危险因素的交互作用、内因和外因的交互作用和致病效应进行分析。通过以上工作可以建立起具有国际水平的、国家级的慢阻肺的研究平台。

项目整合了国内与慢阻肺相关的主流大规模人群研究资源，包括中国慢性病前瞻性队列研究、东风队列、开滦队列、泰州队列、武汉-珠海队列和广州队列，以上队列都是社区和专属人群队列；另外，还包括主要针对慢阻肺和慢性呼吸疾病研究的中国成人肺部健康研究队列和中国居民慢阻肺监测网络。

由此来说，本项目整合已有的中国最具优势的研究资源，开展慢阻肺的综合研究，在国际上，也可以说是站在人群研究的制高点。

研究内容

项目主要研究内容包括五个课题。

课题一

首先整合了各人群已有的数据和样本，覆盖全国7个行政区19个省、自治区、直辖市，总计超过10万人群。在对既往人群调查的社会学人口和其他环境因素等的基线数据基础上，又有针对性的对慢阻肺相关调查项目进行完善，收集随访的数据和样本，由此构成慢阻肺纵向长程的数据库和生物样本库。

进行危险因素筛查和模型拟合之后，可以建立一般人群的个体发病风险的预测模型和亚组的个体发病风险的预测模型。

课题二

重点是对易感基因和生物标志物进行筛查，通过基因组学、表观遗传学、蛋白组学、代谢组学和细胞免疫学的相关研究，来研究慢阻肺疾病内因之间相关的情况，进行多组学的整合分析，通过综合多维的交互分析，期望能够对易感基因和生物标志物的进行筛查和识别。

课题三

重点是对空气污染对肺功能下降及慢阻肺发生的关系进行研究，首先，对群体水平，主要包括群体水平污染情况和肺功能相关情况进行研究，利用对个体水平进行监测，以个体动态的真实的暴露监测来矫正与评估人群的空气污染暴露的具体情况，据此进行暴露效应的分析，包括暴露之后肺功能的变化情况，慢阻肺发病和发作情况；其次，另外对其他细胞和炎性因子，在污染暴露前后进行分析，由此来推演慢阻肺的发病中空气污染的作用。

课题四

主要探讨易感基因遗传和交互作用研究，在基于以往的人群调查基础上，将在研究期间内新发慢阻肺患者，利用危险集抽样进行匹配，进行易感基因、遗传-环境交互作用分析，并再加以常规随访人群作为对照，进行环境-环境交互作用分析。

在研究中利用先进的基因芯片技术，将能够覆盖93%以上的全基因组易感基因的验证和相关的分析。

课题五

依托我们国家的慢阻肺监测网络，进行慢阻肺流行病学的动态监测，可以对中国人群的慢阻肺患病情况做出动态的预测的分析。

预期成果及意义

本项目完成后，可建成具有国际水平的国家级慢阻肺人群研究平台；揭示全国及不同地区、特定人群慢阻肺发病状况、病因、病程与机制；揭示遗传-环境因素、环境-环境因素交互作用对慢阻肺的致病效应；发现多个国人慢阻肺易感基因、生物标志物并转化为实用检测方法；建立一般人群及亚组人群个体慢阻肺发病风险预测模型；实现对我国慢阻肺流行状况的动态监测并建立流行趋势预测模型。