病例简介

患者，男性，20岁。主因“进行性干咳3个月”入院。患者1年前因腹泻诊断为“溃疡性结肠炎”，服用泼尼松45mg/d控制病情。3个月前，患者无明显诱因出现干咳，自行服用抗生素及抗真菌药物，无明显好转。就诊时，查体听诊双肺底可闻及吸气末爆裂音。

辅助检查：

SpO2（不吸氧）为92%。WBC 11.38×109/L，CRP 4.67mg/dL，ESR 37mm/h，血KL-6 3824U/mL（↑），免疫球蛋白、LDH和sACE均正常，RF、ANA、ANCA均未见明显异常，血清沉淀素：曲霉菌抗原2+，血CMV抗原、T-SPOT.TB均阴性。痰病原学阴性。肺功能：FEV1 2.68L，占预计值86.2%，FVC 3.25L，占预计值 72.5%，RV/TLC 25.8%，DLCO占预计值64.5%。胸部CT示双肺弥漫分布边界不清微结节及左肺下叶胸膜下结节影（图1）。

图1 胸部CT

右中叶支气管肺泡灌洗液（BALF）中巨噬细胞比例37%，淋巴细胞比例62%，CD4/CD8 0.84。BALF真菌及分支杆菌培养阴性，TB、NTM及PJP核酸检测阴性。经支气管肺活检（TBLB）示：多发松散非干酪样坏死肉芽肿、淋巴细胞性肺泡炎（图2），符合过敏性肺炎（hypersensitivity pneumonitis, HP）表现。

图2 TBLB病理

病例分析

根据以上资料，这例患者应做何诊断？我们再重新梳理一下患者疾病特征：以干咳起病，炎性指标升高，血清沉淀素阳性，肺功能提示限制性通气障碍伴弥散障碍，胸部CT提示双肺弥漫分布边界不清微结节及左肺下叶胸膜下结节，BALF中淋巴细胞比例明显升高，CD4/CD8比例降低，TBLB示多发松散非干酪样坏死肉芽肿、淋巴细胞性肺泡炎。

按照HP的诊断标准：①已知暴露于致敏抗原；②相匹配的临床、影像学或肺功能表现；③BALF淋巴细胞增多；④吸入特定抗原激发试验阳性；⑤组织病理学检查显示松散的非干酪样肉芽肿或单个核细胞浸润。患者满足上述标准中①②③⑤，符合HP诊断。

提出疑问

但是，当我们再次审视患者既往史，不由得产生疑问，一位每天服用中等剂量糖皮质激素的患者，在使用激素过程中出现HP，似乎有些难以解释。那么，这例患者HP样表现的肺部病变，究竟是什么？

因为患者既往有溃疡性结肠炎病史，我们用更加系统的思维再次分析患者的病情：①患者肺部表现可以用溃疡性结肠炎肠外表现解释；②有另一种全身性疾病可以同时引起肠道和肺部病变。

深入分析

1.炎症性肠病（IBD）的肺部表现

虽然IBD肠外表现并不少见，但肺部并发症是其中相对罕见的表现，气道病变、间质性病变、浆膜炎及肺栓塞均可并发于IBD。其中间质性病变主要包括机化性肺炎（OP）、非特异性间质性肺炎（NSIP）、嗜酸性粒细胞性肺炎（EP）和结节病。

上述几种间质性病变中，结节病是唯一以肉芽肿为表现的疾病，但本例患者BALF中CD4/CD8比例降低，并不符合结节病典型表现，且由于患者使用激素过程中IBD无明显活动、结节病理论上对激素存在反应，综合分析本例患者肺部表现不符合IBD肺部受累。

2.同时引起肠道和肺部表现的全身性疾病

常见有结核病、结缔组织病（SLE、SSc、MCTD）、先天性免疫功能障碍和乳糜泻。本例患者结核相关病原及辅助检查均阴性，ANA、ANCA未见明显异常，无慢性腹泻、贫血等表现，故暂不考虑结核病、结缔组织病和乳糜泻。

先天性免疫功能障碍中，起病较晚且以肉芽肿为主要表现的疾病常见有：普通变异型免疫缺陷病（common variable immunodeficiency, CVID）和慢性肉芽肿病（chronic granulomatous disease, CGD）。患者男性，免疫球蛋白正常，更倾向于诊断CGD，尤其需警惕X-连锁慢性肉芽肿病。

求证推断

带着上述疑问，对患者及母亲进行了基因检测，患者gp91phox基因突变阳性，母亲为该基因携带者。故患者最终诊断为X-连锁隐性慢性肉芽肿病，结合临床表现，给予大剂量糖皮质激素治疗后，症状逐渐缓解。复查胸部CT示：微结节较前明显吸收，胸膜下结节较前缩小。

CGD是一种遗传异质性疾病，临床以反复发生的严重细菌及真菌感染和肉芽肿形成为特征，由吞噬细胞中氧化酶(phagocyte oxidase, phox)、即NADPH氧化酶基因缺陷导致。已知致病基因包括gp91phox、p47phox、p22phox、p67phox和p40phox，均为组成NADPH氧化酶复合体的重要基因，其中4个位于常染色体，1个位于X染色体，均为隐性遗传，因此X-连锁CGD更为常见。由于吞噬细胞（中性粒细胞、单核细胞及巨噬细胞）依靠NADPH氧化酶复合体传递电子给分子氧形成超氧化物，行使杀灭病原功能（图3）。因此，这些遗传缺陷会导致吞噬细胞不能有效杀灭微生物，导致患者表现为反复感染；又因为机体杀灭病原能力减弱，病原慢性刺激持续存在而诱发肉芽肿形成，并增加内源性炎症负荷。

图3 CGD发病机制

诊治要点

对疑似CGD的患者，可进行中性粒细胞功能检查进行初筛，确诊则需要基因检查结果。治疗方面：当患者明确存在感染时应积极抗感染，包括细菌及真菌；当患者炎症反应较重时，可使用糖皮质激素和（或）环孢素、硫唑嘌呤等适当给予免疫抑制治疗。

目前异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是CGD患者唯一的治愈手段，基于逆转录病毒的基因治疗仍在积极研究中。

（文/中日医院 王诗尧）