间质性肺疾病（ILD）是一组以弥漫性肺实质病变、肺泡炎症以及间质纤维化为主要特征的异质性疾病，目前临床上将 ILD 分为如下 4 类：（1）已知病因：如职业相关、药物相关、结缔组织病相关；（2）特发性间质性肺炎；（3）肉芽肿性疾病：如结节病；（4）其他一些较为少见的类型，如朗格汉斯细胞组织增多症、肺淋巴管平滑肌瘤病、弥漫性泛细支气管炎等[1]。目前已有研究证实，慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）患者由于咳嗽、呼吸困难病程迁延、反复发作、急性加重入院，活动能力受限等容易出现焦虑抑郁负性情绪，而 ILD 作为另外一种常见的慢性的呼吸系统疾病，也是以慢性咳嗽，进行性呼吸困难为主要临床表现[2-3]，随着病情进展，除了常见的呼吸困难和咳嗽症状，也容易合并焦虑、抑郁、疲乏、睡眠障碍等，从而加重患者症状负担，导致生活质量的降低[4-5]。因此，临床医师不仅需要关注呼吸系统相关症状，也应充分了解 ILD 患者的心理健康状况，尽早发现焦虑症及抑郁症，及时给予干预措施（如肺康复和抗抑郁药物治疗）以改善患者的生活质量[6-8]。

一、ILD 患者的焦虑抑郁发病情况

与一般人群相比，抑郁和焦虑在 ILD 患者中较为普遍，发病率分别为 14%～49% 和 21%～60%[5, 9-15]。目前对于 ILD 患者中焦虑抑郁的研究，绝大多数是聚焦于特发性肺纤维化（IPF）。IPF 患者焦虑和抑郁的患病率分别在 66.7%[16]和 24.3%～49.2%[9, 11, 14-15]。近期一项旨在调查抑郁对 IPF 患者影响的研究中发现，42.9% 的 IPF 患者存在抑郁，21.4% 为轻度抑郁，13.3% 为中度抑郁，8.2% 为严重抑郁[5]。由于在对 ILD 患者各研究中使用的焦虑抑郁量表不同，大多数的研究使用的都是简易的自评量表且没有精神专科医务人员参与，以及各个研究中患者文化水平不同、理解能力不同也容易产生研究偏倚，因此不同研究的患病率差异较大。

IPF 是一种慢性的进行性的肺纤维化疾病[17]，虽然出现了延缓疾病进展的抗纤维化药物，但药物治疗并不能完全解决咳嗽、呼吸困难等呼吸道症状[17-18]，而呼吸困难、咳嗽、睡眠障碍、独立性丧失和社会孤立感，转诊肺移植、疾病的进展和不可预测的过程对即将到来的死亡的恐惧，可能是造成心理困扰并最终成为 ILD 患者抑郁的主要原因[14, 19-20]。

Tzouvelekis 等[5]应用贝克抑郁量表（BDI-II）调查了抑郁对 IPF 患者的影响，研究结果发现抑郁分别与咳嗽和呼吸困难症状成正相关，随着咳嗽和呼吸困难症状的加重，患者抑郁的症状也越重。

Ryerson 等[10]应用流行病学研究中心抑郁评分量表调查了 IPF 患者与呼吸困难相关的因素，研究同样发现 IPF 患者呼吸困难症状与抑郁密切相关，严重的呼吸困难可能导致抑郁，对于抑郁的干预治疗有望改善呼吸困难症状。然而这是一项横断面研究，只得出相关性的结论，并不能说明因果关系，不能直接说明呼吸困难对抑郁的影响。

Holland 等[11]应用综合医院焦虑抑郁自评量表（HADS）调查了 ILD（包括 IPF）患者焦虑抑郁的患病状况，研究发现呼吸困难（使用 mMRC 量表评估）和共病的数量是导致患者抑郁和焦虑的主要影响因素，随着呼吸困难症状加重，发生焦虑抑郁的几率也随之增加，而用力肺活量、肺一氧化碳弥散能力、肺容量、肺残气量等肺功能指标和焦虑抑郁没有直接关系，这反映了焦虑抑郁的 ILD 患者存在更大程度的症状负担，而与疾病严重程度无关。该研究首次报道 ILD 患者的抑郁与共病之间的关系，如罹患胃食管反流病、高血压、糖尿病和慢阻肺等疾病的数量对抑郁有独立的影响，随着一个共病的增加，患者发生抑郁的几率可增加至原来的 2 倍。因此对共病的治疗对于减轻 ILD 总体的症状负担，特别是减轻心理负担方面有望发挥积极的作用。

Glaspole 等[15]应用 HADS 调查了 IPF 患者长期存在焦虑和抑郁的危险因素，研究发现呼吸困难是导致患者焦虑和抑郁的主要原因，而另一个重要原因是咳嗽。随着咳嗽和呼吸困难症状的恶化加重，焦虑和抑郁的风险也随之增加。长期焦虑和抑郁与咳嗽和呼吸困难之间的联系已在多方面得到了证实。

Yalniz 等[2]应用汉密尔顿焦虑抑郁量表（HAMS）研究比较了 IPF 与非 IPF 的 ILD 患者焦虑抑郁，最终得出结论为两组患者焦虑的发生率相似，IPF 患者表现为中度和重度焦虑，非 IPF 的 ILD 患者表现为轻度焦虑；而两组患者抑郁的发生率和严重程度均无显著区别。因此，非 IPF 的 ILD 患者也应评估心理健康状态，尤其是抑郁。

二、ILD 患者中焦虑抑郁对疾病的影响

焦虑和抑郁可继发于躯体疾患，也可诱发和加重原有疾病的症状而产生一些不良结果，包括病情的急性加重、频繁的入院和住院时间延长、生活质量的降低、医疗依从性差、对照顾者的依赖、社会交往的减少、甚至是过早死亡[9-15, 21]。

近期一项旨在调查中国 ILD 患者健康相关生命质量（HRQoL）的研究发现：特发性间质性肺炎（IIP）和结缔组织相关间质性肺疾病（CTD-ILD）患者的 HRQoL 均有不同程度的降低，而这种变化与多重因素有关，其中抑郁是导致 ILD 患者生活质量下降的决定性因素之一[22]。 一项对初诊为 IPF 的患者抑郁和生活质量关系的研究中发现，抑郁是影响健康相关生活质量的决定性因素[23] 。 另一项旨在调查了 IPF 患者抑郁和焦虑的患病率及其临床意义的研究也指出，IPF 患者有着较高的抑郁或焦虑患病率并严重影响其生活质量，然而抑郁或焦虑与死亡率或住院率均无关联，其原因分析可能为研究的随访时间（23.6 个月）短于 IPF 的预期中位生存时间[9] 。 一项旨在调查抑郁对 IPF 患者的影响的研究中发现，抑郁评分越高，GAP 评分越高，肺一氧化碳弥散能力越低以及六分钟步行距离（6MWD）越短，生活质量越差，提示抑郁与 IPF 患者的疾病严重程度、症状负担、生活质量相关。 然而该文中只说明了他们之间的相关性，并不能表明其因果关系[5] 。

三、ILD 焦虑抑郁的干预措施

综上所述，考虑 ILD 患者中较高的焦虑及抑郁发病率，以及未经治疗的抑郁焦虑导致患者的呼吸困难症状增加、生活质量下降，致患者对药物治疗依从性差，产生社会孤立情绪，因此对 ILD 患者抑郁焦虑需要综合性的治疗[24]。尽管目前还没有关于对于焦虑抑郁的 ILD 患者常规使用非药物或抗焦虑抑郁药物治疗的建议或指南，但适时给予一些心理相关干预措施如肺康复、认知行为疗法和抗抑郁药物有望改善其焦虑抑郁。

1、肺康复

肺康复是为慢性肺疾病患者开发的一种结构化运动和教育计划[25]，在治疗慢阻肺中，已被证明可以改善呼吸困难症状和健康相关的生活质量，包括改善焦虑和抑郁的症状[26]。肺康复对除了慢阻肺以外的其他慢性肺疾病，特别是 ILD 的影响也越来越显著。Deniz 等[6]评估了肺康复治疗在 ILD 患者的益处。该研究纳入 57 例 ILD 稳定期患者，收集了为期 8 周的肺康复治疗前后的肺功能、呼吸困难量表评分、6MWD、生活质量评分以及应用 HADS 评估心理状态，最终发现进行肺康复治疗的患者在生活质量、焦虑和抑郁评分以及运动能力方面有统计学意义的改善。Ryerson 等[7]评估了 ILD 患者中实施肺康复治疗的短期及长期影响。该研究是在 ILD 患者中进行的前瞻性队列研究，纳入了来自三个中心的 54 例 ILD 患者，收集了进行肺康复治疗 6～9 周的前、后以及 6 个月时的 6MWD、4 米步行时间、使用自我报告的体力活动快速评估问卷测量体力活动水平，以及应用老年抑郁量表评估心理状况等，最终发现肺康复治疗可改善 ILD 患者的多个短期和长期的结局指标如呼吸困难症状、6MWD、HRQoL，其中也包括了减轻抑郁症状。

2、认知行为疗法

认知行为疗法包括对于患者的教育、放松训练、应对技巧的训练、自信训练以及对于压力的管理[27]。在合并焦虑抑郁的成年人中，认知行为疗法可以作为治疗疾病的一部分[28]。对于慢阻肺，认知行为疗法可明确改善焦虑抑郁症状[29-30]，然而目前没有研究确定认知行为疗法对 ILD 患者的影响。

3、抗抑郁药物治疗

目前对于抑郁治疗的相关药物包括 5-羟色胺调节剂、三环类药物、单胺氧化酶抑制剂、苯二氮卓类药物、选择性 5-羟色胺再摄取抑制物（SSRI）、5-羟色胺–去甲肾上腺素再摄取抑制物（SNRI）。在 ILD 患者中，关于抗抑郁药物使用的研究较少。一项前瞻性的观察性研究报道了 58 例患有抑郁的 ILD 患者，9 例接受了抗抑郁药物治疗，但没有报道患者的治疗结果及不良事件的发生情况[14]。一项病例系列研究和一项小型试验显示米氮平可改善晚期疾病患者的慢性呼吸困难症状[31-32]，但缺乏大型随机试验支持这一结论。苯二氮卓类药物也可通过改善与呼吸困难相关的焦虑来减轻呼吸困难症状[33-34]，对于存在严重呼吸困难症状的 ILD 患者，使用阿片类药物和低剂量的苯二氮卓类药物可改善呼吸困难症状和生活质量[35]。然而在慢性肺疾病患者使用苯二氮卓类药物过程中可能出现诸多不良反应，包括低氧血症、高碳酸血症、呼吸肌力下降、呼吸衰竭，甚至出现呼吸骤停[34, 36]。因此，ILD 患者使用抗焦虑抑郁药物时，需权衡利弊，警惕抗抑郁药物所带来的副作用。目前尚无研究报道 ILD 患者使用 SSRI 和 SNRI 治疗焦虑、抑郁症状，相反却提出老年人群使用 SSRI 和 SNRI 可导致 ILD 发生的风险增加[37]。

四、结语

焦虑和抑郁在 ILD 患者中比较常见，但经常被忽视且未得到治疗。临床医生需要对 ILD 患者的焦虑抑郁症状仔细筛查并监测，与其他多学科团队成员的协作可确保 ILD 患者接受适当的心理治疗。迄今为止，使用药物或非药物（例如认知行为疗法、肺康复治疗）管理来解决 ILD 患者中的这些心理疾病的工作较少。焦虑和抑郁的药物或非药物治疗是否可提供一条途径来缓解 ILD 患者咳嗽或呼吸困难的相关症状仍然是一个值得探讨的重要问题。未来的研究需要前瞻性随机对照试验，来验证 ILD 合并抑郁症和焦虑症患者的药物和非药物干预的疗效。

利益冲突：本文不涉及任何利益冲突。

参考文献略。

引用本文：廖俊喆, 罗凤鸣. 间质性肺疾病患者的焦虑抑郁. 中国呼吸与危重监护杂志, 2021, 20(8): 598-601. doi: 10.7507/1671-6205.202105081

本文转载自公众号「中国呼吸与危重监护杂志」

原链接戳：间质性肺疾病患者的焦虑抑郁

本文完

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