引言

发热伴肺部阴影就是感染所致肺炎的「专利」吗？这类肺炎在临床表现呈急性或亚急性肺损伤，自2002年Beassley等在开胸活检及尸检标本时首次报道以来，全球报道仅100余例左右。四川大学华西医院呼吸与危重症医学科团队向大家分享的该案例正是其中之一。当多种病原学检查均为阴性且抗生素治疗无效时，应作如何考虑？遇到这种极易困扰诊断与鉴别诊断思路的病例，该如何下手？分析路径应如何开展？临床治疗过程中，患者若出现呼吸衰竭且暂时还无法明确诊断时，该如何治疗？希望能给予呼吸同道一些启发和帮助。

抗CCP、RF阳性，持续反复的高烧，肺部阴影……抗感染无效，多项辅助检查看不出任何端倪？

患者是一名48岁的男性，职业保安，于2019年3月16日入住我院中西医结合医学科。主诉「反复咳嗽、咯痰、发热2月余，加重伴气紧1周余」。入院前2月余，患者无明显诱因出现咳嗽、咯痰，痰白清稀，伴发热，无喘息气促，无胸闷胸痛等不适，患者于当地诊所对症处理（具体不详）后症状缓解，未予重视，未行进一步诊治。此后，患者上述症状反复发作，入院前1周余，患者再次出现持续高热，最高体温38.8℃，伴咳嗽、咳痰，伴气紧，无鼻塞流清涕、咽痛、全身不适，无咯血、心慌心悸、恶心呕吐等不适。患者至成都医学院第一附属医院就诊，查风湿三项示「抗CCP、RF阳性」，考虑「结缔组织病，细菌性肺炎」，先后予「头孢哌酮舒巴坦、左氧氟沙星、头孢曲松钠、依替米星」等抗感染，仍发热，为求进一步诊治入我院中西医结合科。

患者患病以来，精神饮食尚可，二便正常，但睡眠质量差，体重无明显变化。询问既往史，健康情况一般，患者自诉「慢性咽炎」病史10余年，否认高血压、糖尿病、冠心病等其他慢性病史。否认外伤、手术史，否认食物、药物过敏史。吸烟史20年，每日20支，但已戒烟5年。无嗜酒史，无粉尘及特殊环境接触史。预防接种随当地。婚育史、家族史均无特殊。

入院后的体格检查如下：

T：37.5℃，P：101次/分，R：20次/分，BP：113/66 mmHg。神志清楚，急性病容，皮肤巩膜无黄染，全身浅表淋巴结未抠及肿大，四肢关节未见畸形，颈静脉无怒张。心界正常，心律齐，各瓣膜区未闻及杂音。胸廓未见异常，双肺叩诊呈清音。双肺呼吸音清，双下肺可闻及细湿啰音。腹部外形正常，全腹柔软，无压痛及反跳痛，腹部未触及包块。肝脏肋下未触及。脾脏肋下未触及。双肾未触及。双下肢无水肿。脊柱级四肢关节无畸形，无压痛、叩击痛，无杵状指。神经系统查体（-）。

辅助检查如下：

1、实验室检查（中西医结合科）

1) 血气分析（鼻导管吸氧3L/分）（2019.3.16）：PH 7.441，PCO₂ 30.9 mmhg，PO₂ 70 mmHg，SO₂ 96.1%。

2) 血常规（2019.3.17）白细胞计数 12.40 x 10^9/L，中性分叶核粒细胞百分率 85.2 %，血小板计数 524 x 10^9/L。

3) 降钙素原 （2019.3.17）：0.13 ng/ml。

4）血生化：肝肾功未见明显异常。

2、影像学检查（3月17日）：

双肺下叶散在磨玻璃斑片、实变影，部分呈蜂窝状改变，多系感染版间质性改变，纵膈、右肺门淋巴结肿大（见下图）。

入院后进一步辅助检查如下（中西医结合科）：

1）呼吸道13项病毒、呼吸道病原菌核酸检测、肺炎支原体、衣原体、 GM试验、TORCH、CMV-DNA、寄生虫相关抗体、 隐球菌抗原、肺孢子菌核酸定性、血涂片查疟原虫、二代测序感染病原体宏基因检测、血培养及骨髓培养：阴性。

2）多次送检痰涂片：少G+链球菌，少G-杆菌，未查见抗酸杆菌；痰培养：阴性。

3）痰脱落细胞：查见少量增生上皮细胞

4）癌谱：血清糖类抗原125 100.80 U/ml

5）EB-DNA：1.15E+02（3月19日），2.38E+01（3月29日）

6）类风湿因子 388.00 IU/ml、抗CCP抗体 >500.00 U/ml、抗角蛋白抗体 阳性（＋）。

7）ANCA、抗心磷脂抗体 ：阴性，抗核抗体谱：抗核抗体 可疑（±）。

8）免疫电泳+免疫球蛋白轻链定量：免疫球蛋白A 3120.00 mg/L。NK细胞、ASO、补体、T亚均为阴性。

9）纤支镜：声门、气管、隆突、左右侧各级支气管未见明显异常。

10）支气管刷片：未查见恶性细胞。

11）肺泡灌洗液脱落细胞：未查见恶性细胞。

12）心电图、心脏彩超、腹部+泌尿系彩超未见明显异常。

13）甲状腺及颈部淋巴结彩超：右锁骨上区见12×10mm淋巴结，皮髓质分界不清，血流信号不丰富，左锁骨上区查见数个淋巴结，较大7×6mm。

14）骨髓流式（2019年3月28日）：CD3阳性细胞中CD8阳性细胞比例增高约占59%，CD4阳性细胞占26%，余未见明显异常表型细胞群。

15）骨髓病理：送检之骨髓造血细胞增生低下，需行免疫表型检测协助诊断。

16）骨髓涂片：目前骨髓增生活跃，粒系增高占81.2%，红系占9%。

17）3月27日行经皮肺穿：肺泡上皮细胞增生伴间质纤维组织增生。

患者的体温高峰及治疗情况见下表：

3月26日复查胸部CT与3月17日对比：

患者突然出现呼吸困难加重，气管插管后转入我科……如何评估？治疗该如何进行？

2019年4月3日12点40分，患者突然出现呼吸困难加重，约30+次/分，心率快，131次/分，血压126/88mmHg。血气分析：pH 7.437，PaO₂ 40.2mmHg，PaCO₂ 30mmHg，Lac 2.7mmol/L，SaO₂ 76%。患者行气管插管后转入我科治疗。

接手患者后，立即对其病情进行评估如下：

1）神志：镇痛镇静肌松，CPOT 0分，RASS -4分

2）呼吸：双肺可闻及湿罗音

设置参数：AC/VC，f 12次/分，VT 380ml，PEEP 12cmH₂O，FiO₂ 90%

监测：f 12次/分，VT 360-400ml ，平台压 28，顺应性 24

血气：pH 7.327，PaCO₂ 44.7mmHg，PaO₂ 91.3mmhg，SaO₂ 96.9%，Lac 1.4mmol/L。

3）循环：HR 90次/分，BP 106/70mmHg（去甲肾上腺素0.2ug/kg.min），查体未见花斑和毛细血管充盈时间延长，Lac 1.4mmol/L。床旁超声：下腔静脉1.9cm，变异率＜20%。

4）实验室检查：WBC：39.39X10^9/L,HB：84g/l, PCT：1.64,ALB：20.5g/l

肝肾功均未见异常。

5）影像学：（4月3日床旁胸片）

随后，团队对该病例进行了讨论与分析。首先根据病史特点回顾：

1.中年男性，起病慢，呈亚急性过程

2.呼吸道症状起病，发热伴肺部阴影

3.感染指标白细胞升高，PCT轻度升高

4.多次病原学检查阴性

5.多种抗生素治疗无效

6.类风关免疫指标阳性，无关节症状

7.EB病毒低拷贝阳性，锁骨下淋巴结肿大

患者入RICU主要诊断：

1.发热待诊：CTD-ILD？EB病毒相关性淋巴组织增生性疾病？

2.双肺肺炎

3.I型呼吸衰竭

4.低蛋白血症

面对上述情况，该作如何处理？团队维持原有抗感染治疗方案，继续送检病原学、骨髓及免疫相关检查，并加用甲强龙 40mg/d；对患者进行呼吸支持，维持深镇静；保护性通气，小潮气量，评估肺的可复张性小，低水平PEEP及高浓度吸氧；体位：俯卧位。随后进行了全科疑难病案讨论。

讨论

1、余荷主治医师：该患者以发热、肺部感染征象入院并在短时间内快速进展，患者出现呼吸衰竭进而气管插管转入RICU治疗，然而在常规抗感染治疗的基础上，患者的治疗反应欠佳，体温仍然有升高，提示我们要考虑，抗生素的覆盖是否全面？有没有感染因素之外的病因？还需要积极去搜索。

2、陈磊副教授：该患者入院后完善了一系列、多轮次的病原微生物检查，目前为止仍然没有得到具备临床意义的阳性发现，患者发热，应主要考虑系统性疾病的筛查，患者的肺穿刺没有得到有价值的发现，必要时可以考虑再次肺穿刺协助诊断。

3、梁宗安主任医师：该患者在反复发热的同时，经历了肺部病变加重，临床症状加重、临床病情加重至呼吸衰竭气管插管转RICU的临床进程，在前期的治疗中，虽然完善了系列的检查，包括肺穿刺、骨髓穿刺，但是仍然未明确病因。结合患者临床特征，应注意筛查系统性疾病、结蹄组织疾病等，在当前治疗难以取得显著进展的前提下，可以考虑再次行肺穿刺协助诊治。

综合上述意见：复查免疫等指标，与患者家属充分沟通，再次行肺穿刺检查。

如何诊断分析与鉴别诊断？团队认为，本案例应以发热伴肺部阴影为切入点进行分析，具体路径如下图：

分析

患者为感染性疾病吗？

感染性疾病包括普通细菌、耐药菌、结核分枝杆菌、真菌、寄生虫以及其他特殊感染。目前该患者的前期抗生素治疗基本覆盖了革兰阳性、阴性菌、病毒等常见微生物，PCT轻微升高，包括宏基因组学等多项检查未发现具备阳性意义的病原微生物，在感染性疾病这一块，证据链尚不充足。

患者为非感染性疾病吗？

按照非感染性疾病的思路，应重点筛查隐源性机化性肺炎、嗜酸性粒细胞肺炎、肺栓塞、ANCA相关性血管炎、结缔组织疾病相关间质性肺疾病、急性间质性肺炎等方面去筛查。然而目前的辅助检查暂时无法给出较好的结论，为了进一步的诊治，获得更有效的病理学证据十分有必要。

面对复查的血培养、肺泡灌洗液宏基因组学各种病原学检查回报仍为阴性，应作何处理？……肺穿病理活检提示什么？诊断依据？

团队对患者进行了进一步的辅助检查：

1、复查的血培养、肺泡灌洗液宏基因组学各种病原学检查回报仍为阴性。

2、复查抗CCP、抗O，类风湿因子、AKA变化。

血气分析指标如下：

氧合变化与呼吸机设置如下：

影像学改变：

（图左为4月3日胸部X光、图中为4月6日胸部X光、图右为4月9日CT定位像）

3月26日患者胸部CT：

4月9日患者胸部CT：

2019年4月8日肺穿病理活检报告显示：

1）原位杂交示：EBER1/2（个别+）。

2）特染：PAS（+）、MAsson示红染，抗酸（-）、六胺银（-）。

3）结合组织学形态，病理诊断：肺泡间隔稍增宽伴少量淋巴细胞及个别中性粒细胞浸润；肺泡腔内见红染渗出物形成栓子样改变。

4）符合急性纤维素性机化性肺炎（AFOP），伴轻度感染。

5）EBER1/2原位杂交提示个别淋巴细胞阳性，请结合临床外周血情况排除EB病毒相关性淋巴组织增生性疾病（EBV-LPD）。如有浅表淋巴结肿大，建议切除后送病理诊断。

体温变化及治疗情况如下：

患者转归：患者于4月10日脱机，4月15日转回中西医结合科，继续甲强龙40mg/d，未再发热，4月23日出院。5月6日复查颈部淋巴结明显缩小，5月8日复查胸部CT，病灶明显吸收。

患者胸部CT变化：

3月26日

4月9日

5月8日

至此，团队对该患者的最后诊断为：1.急性纤维素性机化性肺炎；2. 双肺肺炎；3.I型呼吸衰竭；4.低蛋白血症。诊断依据：目前，急性纤维素性机化性肺炎（AFOP）的诊断需要结合临床、影像学、病理学证据等多方面的因素。国外研究者Beasley等强调：AFOP的诊断依赖于大块肺组织活检标本，镜下见大面积分布的典型纤维素球，且不伴透明膜、Masson小体形成或多量嗜酸粒细胞浸润，结合临床及影像表现充分排除DAD、OP、嗜酸细胞性肺炎(EP)等其他急性肺损伤病变后，可考虑诊断为AFOP。

经验与体会

急性纤维素性机化性肺炎（AFOP）2002年首次报道，全球报道100余例左右，Beassley等在开胸活检及尸检标本时，发现一种临床表现呈急性或亚急性肺损伤。肺组织病理表现为肺泡腔内纤维素机化呈息肉状，同时存在机化性肺炎改变，病变呈片状分布，且不能归入已知间质性肺炎的病理学类型，将其命名为AFOP。

这种病的病因：特发性或继发于感染（含病毒）、胶原血管病、CTD、职业暴露和药物不良反应等。

临床表现：

（1）典型临床表现：呼吸困难呈进行性加重，伴有轻度咳嗽、咳痰，可伴有发热。急性和亚急性病程，急性进展呈现ARDS表现，半数死亡；亚急性进展类似隐源性机化性肺炎（COP），对糖皮质激素敏感，预后与COP类似。

（2）影像学表现：X线：双肺弥漫性浸润影，下肺为著。胸CT：孤立的结节影伴支气管通气征，其后进展为双肺多发片状实变影，伴支气管通气征、支气管壁增厚和小叶中央型结节；也可表现为双肺弥漫的粟粒样结节影和磨玻璃样片状影，伴一侧肺片状实变影，与COP类似。

诊断：

确诊——组织病理学，肺泡腔内可见典型的均质嗜酸性纤维素球伴周边机化的疏松结缔组织，类似于OP 改变，没有透明膜形成，不伴有明显的嗜酸粒细胞浸润，无肉芽肿形成，受累肺泡的肺泡间隔内可见急、慢性炎症细胞浸润，肺泡间隔可增宽，病变之间的肺组织基本正常；

鉴别诊断——弥漫性肺泡损伤、嗜酸粒细胞性肺炎、COP。依据病理表现鉴别，肺泡内纤维素沉积和机化，并非AFOP的特异性改变，在肺脓肿和坏死性肉芽肿周边及肺癌边缘也可见同样的病理学改变，诊断需要临床、影像学和病理结合。

治疗：

糖皮质激素是主要的治疗措施，但剂量和疗程无定论，急性起病患者多数需要机械通气，且病死率极高，亚急性起病的患者对激素反应良好，预后佳。注意个体化治疗。

综上，发热伴肺部阴影并非肺炎的「专利」，多种病原学检查均为阴性且抗生素治疗无效时应考虑非感染性疾病可能，机化性肺炎临床症状和影像表现与肺炎有许多相似的地方，CTD-ILD可有机化性肺炎的表现，且呼吸道症状可发生在全身症状出现前，对于抗生素治疗无反应的发热伴肺部阴影的患者若出现呼吸衰竭且暂时无法明确诊断时，在呼吸支持的同时，可尝试使用激素。

参考文献 

1.Beasley MB, Franks TJ, Galvin JR, Gochuico B, Travis WD. Acute fibrinous and organizing pneumonia: a histological pattern of lung injury and possible variant of diffuse alveolar damage. Arch Pathol Lab Med. 2002;126(9):1064-70.

2.杨雪,孔君,杨明夏,解卫平,王虹,戎荣,孔辉. 21例急性纤维素性机化性肺炎临床特征分析. 中华结核和呼吸杂志. 2020,43(8):670-676.

专家介绍

梁宗安

四川大学华西医院呼吸与危重症医学科主任。长期从事内科及呼吸内科、呼吸治疗与危重症医学领域的临床、教学和科研工作。任职呼吸与危重症医学科科室管理工作20余年，曾任美国中华医学基金会(CMB) Allied Health Education项目执行负责人(COO)，担任国内第一位医学技术系主任9年，创办普通高校呼吸治疗专业本科教育。提出并完成创办《中国呼吸与危重监护杂志》。率先完成医院内呼吸ICU、睡眠呼吸监测室、哮喘门诊、睡眠门诊、戒烟门诊等多项临床项目，引入并推动呼吸介入、呼吸危重症以及肺癌诊治等的发展。学术兼职包括四川省学术与技术带头人，四川省流感专家组组长，四川省人感染禽流感临床救治专家组组长。中国医师协会呼吸医师分会常委、呼吸与危重症医学专科专家委员会副主任委员，中华医学会呼吸病学分会委员、呼吸治疗学组组长，四川省医师协会呼吸医师分会前任会长，四川省医学会呼吸专委会副主任委员、重症医学专委会常委。

申永春

四川大学华西医院呼吸与危重症医学科PCCM学员，临床医学博士，主要研究方向：慢性阻塞性肺疾病。学术兼职：四川省慢阻肺联盟委员。

本文完

采写编辑：冬雪凝；排版：Jerry