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导读
不用再抽出宝贵时间埋头图书馆、学术期刊，在此一点就可以享用最美味的学术盛宴。国内呼吸界大咖将次第出场，为你推荐点评世界呼吸与危重症医学领域基础与临床研究的最新进展。
今天，《最前沿》专栏开启，敬请关注。
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已有多项研究证实口服新型抗凝药物（NOACs）对于治疗肺血栓栓塞症具有明确的疗效，同时相较于传统口服抗凝药物（VKA）更安全。有人提出肺栓塞抗凝治疗已进入了“后华法林时代”。今年10月发表在Expert opinion on pharmacotherapy杂志上的这篇综述总结了目前已有研究，对NOACs与VKA在疗效及安全性上进行了比较，同时也列出了即将完成的几项“真实世界”的观察性研究。NOACs的时代是否已到来，让我们拭目以待！
名家简介：翟振国，教授，主任医师，博导，中华医学会呼吸病学分会肺血管病学组副组长。
NOACs已应用于VTE治疗
静脉血栓栓塞症（VTE）是一种常见的心肺血管疾病。欧洲每年有近12%的死亡事件是由于VTE导致。急性期初期，治疗以肠外抗凝为主，包括普通肝素、低分子肝素及磺达肝葵钠。随后绝大部分患者将桥接至口服抗凝治疗，其中部分患者甚至需要终身服用抗凝药。过去近50年来，口服抗凝药物以维生素K拮抗剂为主。然而近年来新型口服抗凝药（NOACs）逐渐成为部分临床医师的首选治疗方案。
目前临床中常见的NOACs主要包括直接凝血酶抑制剂及Xa因子抑制剂。该文就已有评价NOACs对比VKA的安全性及有效性研究进行汇总小结。
达比加群 vs. VKA
两项大型III期临床，RE-COVER和RECOVER II比较了达比加群与华法林在急性VTE患者中的疗效及安全性。两项RCT研究共纳入5153名患者，将患者随机分为达比加群组（150mg bid）及华法林组（维持国际标准化比值2.0-3.0），随访6个月。主要结局事件为VTE复发，VTE相关死亡，急性冠脉综合征及肝功能异常等。Gomez-Outes等人荟萃分析了两项研究结果证实疗效方面，达比加群不劣于华法林，同时达比加群组大出血或临床相关性非大出血发生率低于华法林组。
利伐沙班 vs. VKA
EINSTEIN-PE及EINSTEIN-DVT为两项开放标签研究。主要有效性结局为VTE复发及临床相关性出血。利伐沙班与依诺肝素联合华法林治疗相比，症状性VT复发率分别为（2.1% vs. 2.3%）共入选 急性症状性PTE患者 4832例,急性症状性 DVT患 者3449例。首先使用利伐沙班 15mg,每日2次口服,3周后改为 20mg,每日 1次口服。对照组为采 用依诺肝素皮下注射转换为 VKA口服的标准治疗 方案。研究显示,利伐沙班治疗急性VTE的疗效不劣于标准治疗(DVT组P<0.01,PTE组P= 0.003)，两种治疗方法的安全性相当，且在 PTE治疗组大出血的发生率要低于标准治疗组(P= 0.003)。
阿哌沙班 vs. VKA
该药物III期临床实验AMPLIFY直接比较了阿哌沙班与VKA。研究共纳入5400名患者，其中2609名在阿哌沙班组，2635为依诺肝素+华法林组。结果提示比较VTE复发率及VTE相关的病死率，阿哌沙班组不亚于标准治疗组(2.3% vs2.7%)。安全性方面, 阿哌沙班组的大出血发生率低于标准治疗组(0.6%vs1.8% ,P < 0.01)。随后的亚组分析显示，对于年龄≥75岁的患者，阿哌沙班治疗有效性更高，大出血发生率更低。而肾功能异常的患者中，两者无论安全性或有效性均无显著差异。
依度沙班 vs. VKA
HOKUSAI-VTE是目前最大的一项关于NOACs疗效及安全性评价的III期临床RCT研究。共纳入8240例急性 VTE患者,依度沙班6 0 m g或3 0 m g（肌 酐 清 除 率 3 0 ~ 5 0 m l/ m i n , 或体质量小于 60kg）。每日 1次口服，与标准治疗进行比较。在症状性 VTE复发率方面,依度沙班组与标准治疗组差异无统计学意义(3.2% vs3.5%)。
III期临床试验荟萃分析
Es等人进行了关于NOACs与VKA比较的meta分析。其中NOACs组纳入13512名患者，VKA组纳入13511名患者。VTE复发及VTE相关死亡发生率两组无显著差异（RR:0.90,95%CI 0.77-1.06）。而NOACs组大出血发生率相对降低39%（RR:0.61,95%CI 0.45-0.83）。其中颅内出血（RR:0.37,95%CI 0.21-0.68）及致死性出血（RR:0.36,95%CI 0.15-0.84），NOACs组显著低于VKA组。随后的亚组分析显示，高龄及合并肿瘤的患者中，NOACs组VTE复发及相关死亡率较VKA组发生率低。同时大出血发生率在肌酐清除率30-49ml/min接受NOACs治疗的患者中，要显著低于接受VKA治疗的患者。
正在进行的注册登记研究
Dresden NOAC注册登记研究（NCT01588119）是一项在德国进行NOACs药物注册登记研究。目前初始数据显示，已纳入575名接受利伐沙班治疗的VTE患者。结果与其III临床实验结果类似。利伐沙班患者的大出血发生率显著低于VAK治疗患者。PREFER是一项正在进行的欧洲7国、多中心、观察性注册登记研究。该研究旨在探讨影响患者治疗疗效的危险因素及不同药物治疗的生活质量比较，目前也已入组3545名患者。GARFIELD-VTE（NCT02155491）是另一项旨在研究不同抗凝治疗疗程、经济学效益、不良反应及占用医保资源的注册登记研究，预计2018年共纳入10000名患者。
小结
现阶段已进入“后华法林”时代，NOACs治疗血栓相关疾病疗效不劣于VKA，但因其剂量用法单一，受药物相互作用小，更受临床医生“喜爱”。III临床研究显示NOACs比VKA更安全。未来大量的真实世界研究将证实这一点，指南未来会因此改写。
（文/北京安贞医院 张竹）