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编前语
在肺癌领域，小细胞肺癌处于一个比较「尴尬」的位置，临床并不少见，诊断并不复杂，但治疗一直没有太多的进展。北京协和医院呼吸与危重症医学科主任王孟昭教授是如何看待小细胞肺癌的？为何他一直强调要足够认识和关注到小细胞肺癌的肺外表现？他所分享的临床案例又能给予我们哪些启发和营养？小细胞肺癌的分期和治疗？让我们从小细胞肺癌的特征开始，剥丝抽茧、层层打开。
肺癌是最常见的实体瘤之一，同时也是全球癌症死亡的首要原因。癌症死亡患者中有1/5为肺癌，全世界每分钟即有两位患者死于肺癌。
肺癌当中，小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）虽然只有一字之差，却是截然不同的两种癌症。两者的生物学特性、临床表现及治疗方法，预后都有很大差异。
小细胞肺癌在肺癌里并不少见，占所有肺癌患者的15-20%。从下图中我们可以看到小细胞肺癌是肺神经内分泌癌的一种，而且是恶性程度最高的肺癌。因为治疗效果不好，预后差，所以小细胞肺癌和非小细胞肺癌的混合癌也归到了小细胞肺癌中，就是说这种混合癌的小细胞癌部分决定了患者的治疗效果和生存时间。
通常通过X线、CT等相关检查，发现肺内有肿块，但最终由病理检查确定小细胞肺癌的诊断。活检组织学标本来源包括病灶穿刺、支气管镜活检、淋巴结活检、手术标本等，也包括细胞学标本，如胸水、腹水、肺泡灌洗液、穿刺标本涂片、脑脊液等。病理诊断可明确诊断，只有在极少数情况下可能会出错，主要因为是脱落细胞有可能变形，影响了病理科医师观察。
小细胞肺癌的病理切片，从显微镜下可以看到，其细胞核染色深，异形显著；核不很大；细胞质很少，细胞密集，容易出现坏死；巢团很松散，很乱；癌细胞增生活跃容易挤压伤，呈燕麦状，各种间隙可见癌浸润。
小细胞肺癌生长速度快，倍增时间约30天， 而非小细胞肺癌的倍增时间都接近或超过90天；因此小细胞肺癌进展更快，转移更广泛。其临床特征明显。
小细胞肺癌有其自身特征：
1、从位置上看：小细胞肺癌基本上都长得比较靠中间，多为中央型肺癌。它来源于主支气管与叶支气管，容易造成气道阻塞；
2、从细胞来源看：来源于支气管上皮基底部的Kulchisky（K细胞），具有神经内分泌的功能，因此常伴有神经内分泌综合征，即副瘤综合征；
3、从分型和比例上看：WHO在2015年之后明确了小细胞肺癌是一种低分化神经内分泌肿瘤，占所有肺癌的13-15%。中国每年新发病例超过11万。小细胞肺癌的亚型包括小细胞癌与混合型小细胞癌（含非小细胞肺癌成分的小细胞肺癌，混合型小细胞癌占所有小细胞肺癌病例约10-25%）；
4、从恶性程度上看：小细胞肺癌是肺癌中分化程度最低，恶性程度最高，预后最差的一型。小细胞肺癌临床上生长得比较快，倍增时间为30天左右，而非小细胞肺癌，基本上为90天左右。因此它生长快，侵袭力强，转移发生早，淋巴转移和血行转移早且广泛等特点，对放化疗虽然敏感，但1-2年易出现疾病复发，生存时间短。
小细胞肺癌的患者发病年龄相对年轻，几乎都是吸烟者。症状包括肿瘤本身引起的咳嗽、咯血、憋气等症状；局部侵犯引起的上腔静脉综合征、喉返神经麻痹、吞咽困难等；远处转移引起的头部症状、骨痛骨折、肝脏异常等。另外小细胞肺癌与非小细胞肺癌在临床上很大的一个区别，正是因为小细胞肺癌来自于神经内分泌细胞，所以它具有神经内分泌的特征，小细胞肺癌引起的副肿瘤综合征也是最多和最常见的，临床医师要充分了解这些综合征，才能快速做出诊断，和给予积极治疗。而且副肿瘤综合征往往是首发症状，患者的肿瘤得以提前发现，积极治疗后反而得到了长期生存。
综上，这些肺癌的肺外表现，都是小细胞肺癌常见的副肿瘤综合征。临床中我们可以根据这些归纳的要点尽早识别、判断：
第一、可见于大约 10%-20%的肺癌患者，更常见于小细胞肺癌；
第二、临床上常见的是异位内分泌、骨关节代谢异常，部分可有神经肌肉传导障碍等。小细胞肺癌常表现为：（1）神经副瘤综合症：包括肌无力综合征（Lambert-Eaton）、脑脊髓炎以及感觉神经异常。肌无力综合征常表现为下肢近端无力。（2）内分泌副瘤综合症：SCLC细胞能分泌多种多肽激素，包括促肾上腺皮质激素（ACTH） 和抗利尿激素（ADH），从而分别引起库欣氏综合症和恶性低钠血症。
这个病人2周内逐步出现记忆力下降、认知障碍、抽搐、昏迷，以病毒性脑炎收住神经内科……最终诊断小细胞肺癌
分享一个20年前的病例：当时都不太了解小细胞肺癌的副肿瘤综合征，这是我们临床中碰到的第一例小细胞肺癌表现为边缘叶脑炎的病人。病人表现为2周内逐步出现记忆力下降、认知障碍、抽搐、昏迷。以病毒性脑炎收住在神经内科。患者在完善全身检查后发现右下叶背段开口有个不到2cm的占位，后来我们呼吸医生前去会诊，肺内的病灶确实更倾向于肺癌，可是很难解释患者的症状。即使肿瘤伴有多发的脑转移，也很少看到影响患者神志，更何况该患者头部增强MRI仅有颞叶的轻微病变。神经科和感染科给患者做了相关病毒的检查和脑脊液检查，认为病毒性脑炎也不能诊断。后来在麻醉科和神经科的保驾下我们给患者完成了气管镜检查，最终病理确诊肺内病灶为小细胞肺癌，同时其他检查未发现任何转移病灶。通过资料检索和文献复习，才认识到这是小细胞肺癌的副肿瘤综合征的一种：边缘叶脑炎。给予相应化疗，患者1周内就恢复了神志，2周就可生活自理，后继续完成了化疗和联合放疗。因为边缘叶脑炎的症状，患者在小细胞肺癌早期得以发现，患者得到了长久生存。这个病例给我极深的印象，此后在临床工作中又陆陆续续诊断了边缘叶脑炎近40例，后来很多病例几乎都是迅速得以确诊。这个病人为什么当初被送到神经内科呢？患者本身没有医学知识，表现为神经症状，没有表现肺部症状，肯定不会考虑到呼吸科就诊，而是选择了神经科。但肺部占位CT一般都可以查出来，医生认识到小细胞肺癌这个表现，知道它的特征，能往这个方向去想，就能很快确定病因。
小细胞肺癌的分期临床上较多使用退伍军人管理肺部研究组（VALG）的小细胞肺癌两阶段分期方案。因为小细胞肺癌恶性程度高，转移发生早，治疗以化疗为主，因此两阶段分期方案与临床需求相符合。如果广泛期，仅有化疗是可能延长患者生存时间的；如果局限期，才考虑局部治疗，包括放疗和手术，这时建议采用IASLC 的TNM分期，能更好的指导局部治疗方式。
如何认识局限期小细胞肺癌和广泛期小细胞肺癌这所谓的两阶段？局限期小细胞肺癌是指分布在一侧肺部或胸腔，且能被纳入一个放射治疗野。对侧纵膈及同侧锁骨上淋巴结病变通常被归类为局限期；而广泛期小细胞肺癌则是指病变超过一侧胸腔，且包括恶性胸腔和心包积液或血行转移。对于小细胞肺癌患者而言，TNM分期仅适用于选出适合外科手术的T1-2N0 患者。由于小细胞肺癌的疾病特点，确诊时，约有2/3的患者为广泛期。
从化疗上，小细胞肺癌的一线化疗有效率比非小细胞肺癌要高很多，但如果复发进展，几乎所有化疗方案都不好。
对于小细胞肺癌的治疗，近40年的进展不大，治疗后期多「束手无策」。目前临床上给病人最标准的治疗，也就是患者最可能获益的治疗。对于广泛期小细胞肺癌，最主要的治疗方法仍然是化疗，而且化疗药物也是老药。但对于小细胞肺癌，因为一线化疗效果是很好的，所以我们基本上不管患者病情有多重，不管年龄有多大，都建议一定要试试化疗。大部分患者可以获得一定时间的病情缓解。但是非小细胞肺癌就不是这样了，非小细胞肺癌因为化疗效果不是太好，所以一般状况不好的，年龄特别大的，我们就不建议做化疗。
临床研究上针对非小细胞肺癌的研究很多，进展也很多，出现很多新药，包括一些新的化疗药、靶向药、免疫治疗等药物。针对小细胞肺癌的研究也不少，但基本没有进展，也就是研究总是以失败告终。非小细胞肺癌的基因突变很多，其中至少6种为肺癌驱动基因，针对这些驱动基因的治疗药物也获得了很大成功，患者生命得以延长。小细胞肺癌也发现了很多基因改变，以P53 RB1为代表，但是到目前为止，所有的基因治疗都没有延长患者的生存时间，因此小细胞肺癌没有靶向治疗。免疫治疗在非小细胞肺癌的治疗中也是进展飞速，包括多种免疫治疗药物都取得了很好疗效，包括晚期的一线和二线治疗，包括单药和联合化疗治疗，包括放化疗后维持治疗，甚至新辅助治疗等。但免疫治疗在小细胞肺癌的治疗中艰难前行，在小细胞肺癌的二线和一线治疗中取得了一定的进步。
小细胞肺癌的主要治疗与非小细胞肺癌的治疗效果迥然相异：
第一，非小细胞肺癌的治疗目前手术机会更多。小细胞肺癌恶性程度高，生长快，很快就转移，所以它手术机会少；
第二，非小细胞肺癌即使不能手术，现在除了有化疗、靶向治疗，还有免疫治疗，这些治疗都比小细胞肺癌治疗要发展迅速。而小细胞肺癌一直都是化疗，且只是一线化疗效果很好，一旦一线化疗失败，二线化疗的效果就很差。对于小细胞肺癌一线化疗的用药，目前获批的药还是很多，但我们最常用的方案仍是最老的方案，用了近40年，就是依托泊苷和卡铂。从疗效来讲虽然有一些方案跟它差不多，但这两个药副反应最小，所以用得最多；
第三，靶向治疗。小细胞肺癌虽说有很多基因的改变，但是现在没有任何药物对这些基因改变有效；
第四，免疫治疗。非小细胞肺癌的免疫治疗进展迅速。但小细胞肺癌到目前为止，我国批准的只有一个免疫治疗的药物，阿替利珠单抗。阿替利珠单抗的出现对于小细胞肺癌患者而言意义深远。IMPower133研究是首个达到双阳性终点的广泛期小细胞肺癌一线免疫联合化疗方案的研究，研究中免疫联合化疗组OS首次超过12个月，对比化疗组降低死亡风险30%，在非肝转移的患者中更是使 OS提高了5.6个月。它也具有统计学的意义，这是小细胞的治疗史上40年来的少有突破。
作者介绍
王孟昭
北京协和医院呼吸与危重症医学科主任，主任医师，博士生导师，肺癌中心负责人。多年从事肺癌的多学科综合治疗和支气管镜的诊断和治疗。北京肿瘤防治研究会副会长，中国医药教育协会胸部肿瘤专委会副主任委员，中华医学会呼吸分会肺癌学组成员，老年肿瘤协会委员，中国医师协会肿瘤分会委员，中国抗癌协会化疗专业委员会委员，Clinical Respiratory Journal Associate Editor编委，中国肺癌杂志编委，国际呼吸杂志编委，国际肿瘤杂志编委。