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今天与大家共同分享《多灶性肺磨玻璃结节临床处理一个难以决策的临床问题》。内容主要包括以下几方面：1、多灶性肺磨玻璃结节诊疗现况；2、多灶性肺磨玻璃结节分类及常见病因；3、多灶性肺磨玻璃结节诊疗重点——多原发肺癌（MPLC）；4、多灶性肺磨玻璃结节处置策略与临床实践；5、多灶性肺磨玻璃结节未来方向。
mGGNs诊断临床意义重大、复杂、困难……临床诊断上面临「同形异病」的困惑，影像发现类似表现应关注患者临床特征以及其他特点
多灶性肺磨玻璃结节（mGGNs）检出率较高，占磨玻璃结节（GGN）的20%-40.5%。但mGGNs在国际上并无大样本的数据分析。我们知道呼吸系统的多种疾病均可导致mGGNs的影像表现，几乎囊括呼吸系统所有疾病，包括肿瘤、感染、局部出血或间质性肺病等。多原发肺癌（MPLC）有80%表现为mGGNs，MPLC中90%以上为多原发腺癌，其术后5年无病生存（DFS）可达100%。但目前国内外无统一的mGGNs诊疗指南。因此，mGGNs诊断问题是一个临床意义重大，但同时它又是一个复杂且困难的议题。
多灶性肺磨玻璃结节（GGN）是一种特殊类型的肺部小结节，在高分辨CT肺窗上表现为圆形或卵圆形的云雾状淡薄密度增高影，病灶内支气管血管纹理仍可辨认。多灶性肺磨玻璃结节可分为单发和多发/多灶性，多发/多灶性又可分为共时mGGNs和异时mGGNs。比如在一次检查中已经发现了多个磨玻璃结节，初诊可能发现的是少数、个数，在随访时有新出现的，可能只是异时mGGNs。
多灶性肺磨玻璃结节病因几乎包含呼吸系统所有疾病，包括机会性感染，比如PCP、CMV、HSV等情况；还有间质性肺病，比如HP、DOP、RBILD、NSIP、AIP、LIP；以及结节病也可能表现为多发的磨玻璃结节。另外还有急性的肺泡损伤性疾病，比如ARDS，亦或是肺泡出血等情况；还有一些少见的情况，比如BOOP和COP。但大部分多发磨玻璃结节的病因是恶性疾病，包括原发的肺和支气管的恶性肿瘤，还有转移灶以及恶性淋巴瘤等情况。所以，多发磨玻璃结节是一种非特异性的影像学表现，它的病因非常多，比较复杂。
对于多灶性肺磨玻璃结节的诊断过程，由于我们面临的是这种「同形异病」的困惑，所以在影像发现这种类似表现的时候，同时也要非常关注患者的临床特征以及其他的特点，这些特征和信息在鉴别诊断中十分有价值。比如，1、要关注患者的人口学背景，即患者因素：性别、年龄、吸烟史、基础病史、肿瘤家族史、饮食习惯、BMI；2、要关注患者的环境因素：二手烟、职业暴露、室内空气污染等；3、关注患者的临床特征：咳嗽、喘息、发热、呼吸困难、肺外症状。要注意有一些临床症状相对来说还有一定的特异性；4、实验室检查：感染指标、过敏指标、免疫指标、肿瘤指标。
由mGGNs病因导致的病例影像学情况、肺部烟花征的多发磨玻璃结节、不同病因导致的相同影像……
由mGGNs病因导致的病例影像学，左上图患者：男，43岁，无症状，左肺上叶尖后段斜裂胸膜下及内带2个极淡薄磨玻璃结节，治疗3d后，磨玻璃结节一消失，一缩小；左下图患者：女，41岁，无症状，右肺下叶内基底段及左肺下叶后基底段胸膜下小结节状淡薄磨玻璃影。未治疗，3d后病变进展，右肺下叶内基底段片状磨玻璃影并部分实变，左肺下叶基底段团片状及磨玻璃影。这个患者没有经过比较有针对性的治疗，可以看到随后的磨玻璃结节有的增大，有的是明显的范围扩大，还有多个融合的情况；右上图患者：男，50岁，无症状，右肺上叶前段胸膜下2处斑片状极淡薄磨玻璃影及右肺中叶内侧段胸膜下斑片状磨玻璃结节，未治疗，3d后双肺弥漫分布磨玻璃结节影。该患者也是这些磨玻璃结节，如果说在初始时得到了相应的准确治疗，它的变化是比较快的，可以吸收或者是消失，如果没有得到及时处理，它的变化是增长范围扩大也比较快；右下图患者：女，25岁，无症状。左肺下叶内前基底段及外基底段胸膜下片状磨玻璃结节及小叶间隔增厚（铺路石征）。治疗6d后复查，病变呈游走性，左肺下叶外基底段及后基底段胸膜下见片状磨玻璃影及铺路石征，其内见空气支气管征。
可以看到，其中有病例是新冠肺炎亚急性期的表现，主要表现为沿胸膜下或/及沿支气管血管束走行多发磨玻璃结节，它还有一个特点是短期变化比较大，可在几天内出现病情的对症的好转，或者是没有干预以后的快速进展。
一些多发磨玻璃结节的影像表现可以像烟花。「肺部烟花征」多为结核沿支气管播散的表现，影像为GGN的聚集，可伴有空洞，病理上为肉芽肿。因此它会形成表现多样的「肺部烟花征」的特征，「肺部烟花征」相对来说也是比较有特征性的结核的表现。
一些多发磨玻璃结节的不同病因导致的相同影像，比如图1患者：63岁男性，咳嗽、咳痰伴发热。肺内多发团状类似于蒲公英一样的影像学表现。可以看到患者为片状磨玻璃影，分布无规律，边缘模糊，形状不规则，易变形，这个患者是过敏性肺炎。图2患者：NSIP，间质性肺病。男性，53岁，主要症状是干咳伴活动后气短。我们看到沿胸膜下及肺底分布，小叶间隔增厚明显。图3患者：BOOP，男，51岁，刺激性干咳伴发热。影像学能看到沿支气管血管分布，空气支气管征，混合磨玻璃密度，反向晕轮征。图4患者：结节病，女，43岁，胸闷伴活动后喘息。可以看到影像学有「星云征」，沿肺间质密集的小结节，肺间质增厚。这个病如果出现肺部受累的情况，它也会表现出多发的磨玻璃结节。这个病例的表现不同于以往说的比较常见的「星云征」的表现，或者我们可以把「星云征」更仔细地分辨，它其实是一些多发的磨玻璃结节融合成片的「星云征」的表现，也能看到它有小叶间隔增厚。
慢性的间质性肺病可以表现为mGGNs。其他还有一些病，如上图所见。左上图患者：33岁，男性，痰血、活动后呼吸困难伴血尿，既往IgA肾病确诊。患者满肺有大片的呈片状的磨玻璃结节融合在一起，BALF检出大量含铁血黄素巨噬细胞，证实他有肺泡出血的情况。左下图患者：36岁，男性，无症状，查体发现CT异常。BALF：PAS染色+。该患者通过BALF检测确诊为肺泡蛋白沉积症，但他的影像学确实不同于我们以往对肺泡蛋白沉积症影像的认识为铺路征的表现。右上图患者：24岁，女性，月经期间反复咯血。BALF：吞噬大量含铁血黄素的巨噬细胞。该患者胸膜下有多发磨玻璃结节，有子宫内膜异位症的情况。右下图患者：41岁男性，乏力，体重下降，50年吸烟史，患者是肺朗格汉斯细胞增生症，整个肺相对来说密度比较薄，肺内有多发结节，而且有肺大泡的情况。
再如图左：68岁，女性，体检发现肺部多发结节，分次手术，病理：叶尖后段及左舌叶浸润性腺癌，右肺上叶微浸润腺癌（2灶）；图中：76岁，女性，肺腺癌伴多发转移；图右：31岁，男性，骨肉瘤伴肺内多发转移。我们都要注意这些影像学的特征。
mGGNs中20%-40.5%可能表现为多发磨玻璃结节……多原发肺癌80%可表现为多发磨玻璃结节，绝大多数为腺癌，治疗疗效不劣于单原发
对于多发磨玻璃结节鉴别诊断的重点，还有一个非常值得关注的就是多原发肺癌（MPLC）。MPLD，Martini 标准（M-M 标准），诊断标准：(a) 肿瘤部位不同且相互独立；(b)组织学类型不同；(c)组织学类型相同，但位于不同的肺段、肺叶或双侧肺，起源于不同的原位癌，共同的淋巴引流区域无癌，无肺外转移。ACCP 指南标准：(a)组织学类型不同，分子遗传学特征不同，或起源于不同的原位癌；(b)组织学类型相同时，肺癌位于不同肺叶，且无 N2、N3 转移，无远处转移。我们要注意到，mGGNs里有20%-40.5%的比率都可能会表现为多发磨玻璃结节。多原发肺癌有80%可表现为多发磨玻璃结节，绝大多数为腺癌。但我们强调多原发肺癌的治疗疗效不劣于单原发。
多原发肺癌的特点：
1、多发结节的相对独立性。
通过多发GGO结节突变谱分析，发现存在EGFR突变的GGO当中，突变不一致的概率达到92.1%。同时存在的AIS和/或腺癌可能有不同的EGFR或K-ras突变状况，每一个病灶都是独立出现，而不是肺内扩散或全身转移。IASLC建议对于多发GGO，T分期以最大的病灶作为标准，表明肿瘤数量或仅标注(m)表示多发病灶。即默认多发结节并非为肺内转移。
多原发肺癌的多发结节可由病因不同、病理不同、细胞亚型不同而具有相对独立性。图A患者女，61岁，左下肺腺癌（2灶），贴壁生长为主，左舌叶内见慢性肉芽肿及干酪样坏死，抗酸染色阴性，考虑结核。图B患者女，36岁，右肺上叶浸润性腺癌，左肺上叶微浸润腺癌，右上叶浸润性腺癌，第三张可见左肺上叶AAH。图C患者42岁，女性，左上叶浸润性腺癌，腺泡为主型，左下叶浸润性腺癌，部分贴壁型，部分腺泡型。这些病灶完全各自不尽相同，各有各的驱动基因突变，这也提示了我们多发结节具有相对独立性。
图左：男，58岁，左肺上叶微浸润腺癌，左下叶浸润性腺癌。图右：男，53岁，左上肺腺癌（两处），大者为微浸润腺癌，小者为原位腺癌。两者可见，同侧、甚至同叶GGN病理浸润程度不同，证实为MPLC。
2、次要GGN的相对稳定性。
有一些临床RCT的研究，一项长期的随访中（59个月），90.2%的GGO没有变化或缩小，12例增大的GGO中位体积倍增时间为769d。双肺多发病灶的MPLC I期手术后，随访40.3个月，次要病灶均未进展。图中这个患者为72岁，女性，右肺中叶及右肺下叶多原发肺腺癌术后。随访观察1820天，次要结节无明显改变。
3、预后主要取决于主病灶。
图中患者42岁，女性，左上叶：浸润性腺癌。左下叶：浸润性腺癌。什么是主要病灶？恶性征象最明显，最大的GGN，进展的GGN，（增大、出现实性成分、实性成分增多等）。有研究显示，预后影响最显著的因素是主病灶的大小，而类似大小的多发GGN患者预后与孤立GGN患者比较差异无统计学意义。
因而，在同样的患者肺内多发病灶的时候，这个恶性征象最明显的就是主病灶，或者是说在复查随访的过程中，哪一个病灶出现了增长的趋势，比如说它增大了或者是出现实性成分，或者实性成分增多，那么这样一个病灶我们就会把它定为目标病灶，主病灶；其他相对来说稳定的或者是比较小的病灶，把它评估为次要病灶。
专家介绍
赵微
解放军总医院呼吸与危重症医学部 介入科主任，副主任医师，副教授。中华医学会肺癌学组委员，学组秘书；中国医师协会肺癌工作组委员；肺结节微创精准诊治专业委员会 副主任委员；中国肺癌防治联盟青年委员；全军呼吸内科专业委员会委员；北京肺癌防治联盟委员；北京医学会肺癌学组委员；北京肺癌联盟委员；负责在研课题：国家重点研发计划项目、首都卫生发展科研专项，第一完成人获军队医疗成果三等奖1项，第一发明人国家实用新型专利2项，中英文论著32篇，参编专著5部。
本文由《呼吸界》编辑 冬雪凝 整理，感谢赵微教授的审阅修改！