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结缔组织疾病（CTD）是一组与自身免疫有关的异质性疾病，可导致自身免疫介导的器官损伤。结缔组织疾病相关间质性肺疾病（CTD-ILD）是 CTD 肺部最常见的并发症[1]，大约 40% 的炎性肌病、30%～40% 的系统性硬化症、40% 的干燥综合征、10% 的类风湿性关节炎和 12% 的系统性红斑狼疮患者并发间质性肺疾病（ILD）[2]。ILD 在 CTD 中除了有着较高的发病率，也和 CTD 患者的死亡密切相关，如在系统性硬化症患者中，ILD 已经成为其死亡的主要原因[3-4]，10 年死亡率高达 40%。同时 ILD 也成为类风湿关节炎（RA）患者死亡的主要原因[5-6]。
由于 ILD 既可在 CTD 病程中出现，也可作为 CTD 的首要表现，因此在影像学上发现肺部间质性改变的患者中，应仔细寻找其病因，警惕潜在的 CTD。对于 CTD 患者，胸部影像学检查是筛查是否并发 ILD 的主要手段，影像学病变类型与病理学分类具有较强的相关性。因此，充分了解 CTD-ILD 患者肺部影像学的特征，有助于对 CTD 患者早期诊断，并可以指导进一步诊疗。
胸部薄层高分辨率 CT（HRCT）与胸部的普通 CT 和 X 光检查相比敏感性更高，因此，对于 ILD 的筛查和诊断非常重要。CTD-ILD 和特发性间质性肺炎（IIP）在影像学上有着相似的表现，因此可借鉴美国胸科协会的指南对于 IIP 的影像学分类特征，将 CTD-ILD 的影像学类型分为寻常间质性肺炎（UIP）、非特异性间质性肺炎（NSIP）、机化性肺炎（OP）、淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）、弥漫性肺泡损伤（DAD）等[7-8]。CTD-ILD 中，最常见的类型是 NSIP，其次为 UIP、OP、LIP、DAD 等影像学类型[9-12]。虽然 CTD-ILD 和 IIP 的影像学相似，但也有所差异。首先，两者的肺部病变的分布不同，由于 CTD-ILD 肺底的结缔组织丰富，因此 CTD-ILD 主要累及下肺，而 IIP 主要累及肺的外周。其次，两者的肺部病变的严重程度不同，CTD-ILD 患者肺部病变较 IIP 患者更轻，既往研究显示仅有 30% 的 CTD-ILD 患者存在 2/3 的肺野受累，而有高达 52% 的 IIP 患者可见 2/3 以上肺野受累[13]。以下将对 CTD-ILD 主要的影像学特征以及不同 CTD 类型的 ILD 的影像学特征展开叙述。
1、CTD-ILD 的主要肺部影像学特征
NSIP 在影像学上表现为双肺基底部为主的磨玻璃影和与牵拉的支气管扩张有关的网格影。如果发现邻近胸膜下的肺实质并未受累，称为胸膜下闲置区，需高度考虑为 NSIP，该特征是与 UIP 鉴别的重要依据[14]。大约有 60% 的 CTD 患者在 HRCT 上表现为 NSIP[10]。
UIP 在影像学上表现为分布在胸膜下和基底部的网格影、牵拉性支气管扩张以及蜂窝征，这些影像学改变也可能出现在上叶，且晚期病变可以使双肺广泛受累，但主要还是胸膜下及基底部多见。如果在上叶、中叶或支气管血管周围出现广泛的磨玻璃，马赛克灌注、实变、大量的微结节这些特征则不考虑为 UIP 类型[7, 15]。尽管影像学上发现 UIP 类型通常与特发性肺间质纤维化（IPF）相关，但如果同时发现直边缘征、富蜂窝影或前上叶征三种征象中任何一种，则应提高对 CTD-ILD 的怀疑[16-18]。
OP 在影像学上表现为外周的、胸膜下、支气管周围斑片影或实变影，实变可以随病程而游走，同时也可以出现反晕征和小叶周围模糊影。
LIP 在影像学上是非特异性的，但一个比较重要的表现是双肺可见多个囊性薄壁空腔。
2、各种 CTD 的 ILD 影像学特点
1、系统硬化症
系统硬化症（SSc）是一种以小血管病变及皮肤和内脏器官纤维化为特征的慢性自身免疫性疾病[19]。有 80% 的 SSc 患者存在肺部受累，ILD 是 SSc 最常见的表现之一[20]，此外，SSc 还可伴肺动脉高压、肺血栓栓塞性疾病、胸腔积液、缩窄性细支气管炎以及与食道功能障碍有关的吸入性肺炎。系统性硬化症相关间质性肺疾病（SSc-ILD）的 HRCT 最常见病变类型为 NSIP，高达 84% 的 SSc-ILD 患者表现为 NSIP，可见外周的磨玻璃影和广泛的牵引性支气管扩张。其次在 HRCT 上常见的病变类型为 UIP，大约有 9% 的 SSc-ILD 患者表现为 UIP，下叶胸膜下的蜂窝以及小叶内间质广泛增厚是其典型的特征[20-22]。Forestier 等[23]指出，在 SSc-ILD 患者的肺部 HRCT 表现中，肺间质性改变（主要指磨玻璃影和网格影）高达 53.5%，这其中磨玻璃影表现占绝大多数，约 86%～100%，而网格影约占 0%～4.8%，支气管扩张的总评分为 0～6.0 分。虽然 SSc-ILD 与 IPF 的影像学表现有相似之处，但通过 HRCT 仍可以将两者区分：SSc-ILD 与 IPF 相比，磨玻璃影范围更广，而纤维化程度较轻，在 70% 以上的肺纤维化区域也可以观察到蜂窝影存在，并且前上叶征在 SSc-ILD 患者的 HRCT 中比 IPF 更常见，该征象是一种炎症或纤维化的类型，局部或不成比例累及双上叶的前外侧和下叶的后上方[16, 24]。如果同时在 HRCT 上发现食管扩张直径大于 10 mm，则需警惕食管运动障碍，这在 SSc-ILD 的 HRCT 上较为常见[22]。此外，SSc-ILD 中肺癌的风险增加，若在 SSc-ILD 影像学上发现结节，则必须对结节进行监测，最常见的原发癌是腺癌[25]。目前研究发现几种不同的影像学表现与 SSc-ILD 的预后相关。在 HRCT 上，病变范围在 20% 以上的患者死亡风险更高（病变范围高于 20% 以上的患者和低于 20% 以下的患者 10 年生存率分别为 43% 和 67%）。不仅如此，在 HRCT 上有纤维化评分较高（基于网状和蜂窝的程度），也与 SSc 患者死亡率的增加有关。食管直径的扩张与 ILD 的急性加重和弥散功能的降低有关[22]。
2、类风湿关节炎
类风湿关节炎（RA） 影响全球 0.5%～1% 的人口[26]。其特点是对称性糜烂性滑膜炎并进行性致残，常伴有关节外表现。肺部受累高达 80%[27]，可见 ILD、肺结节、支气管扩张、胸膜受累如胸腔积液、气胸等，其中又以 ILD 为常见。ILD 可发生在 RA 病程中的任何时间点，甚至可早于关节症状。类风湿关节炎相关间质性肺疾病（RA-ILD）的 HRCT 上表现包括网格影（57.8%）、胸膜增厚（57.0%）、磨玻璃影（53.2%），而小叶间隔增厚，结节、蜂窝、支气管扩张等也可见[28]。与其他类型 CTD-ILD 以 NSIP 为主要变现类型不同的是，RA-ILD 最常见的影像学类型是 UIP[29]，大约 33.09%～45.2% 的 RA-ILD 表现为 UIP[30-31]，特征是外周基底部为主的网格影、蜂窝、牵拉性支气管扩张，极少或没有磨玻璃影。NSIP 是 RA-ILD 中的另一种常见影像学类型，在一项对 RA-ILD 患者临床特征及治疗预测意义的回顾性研究中显示大约 28.06% 的影像学类型为 NSIP[31]，其特征是具有网格影和磨玻璃影，几乎没有支气管肺结构扭曲或蜂窝影。资料显示，影像学上 UIP 类型的患者预后最差，中位生存期为 8.27 年。与非 UIP 类型相比，UIP 对治疗的反应也最差[32]。Jacob 等[33]指出，典型的 UIP 特征蜂窝影，是 RA-ILD 患者死亡的最有效预测因子。Yamakawa 等[34]也指出，在 HRCT 上无论是否呈现出 UIP 或 NSIP 的类型，一旦发现蜂窝影，也是提示患者预后较差。因此，了解以上影像学异常，有助于制定 RA-ILD 的治疗策略以期望延缓 ILD 病程发展，降低死亡风险。
3、特发性炎性肌病
特发性炎性肌病（IIM）是一种罕见的结缔组织相关性疾病，以骨骼肌的非化脓性炎症以及肌肉外各脏器器官受累为主要特征，包括多发性肌炎（PM）、皮肌炎（DM）、包涵体肌炎/免疫介导的坏死性肌病以及抗合成酶综合征和无肌病皮肌炎等特殊亚型。依据不同的人群和不同的检测手段，肌炎相关 ILD 的发病率依据检查手段以及不同人群从 19.9%～86% 不等[35]。20%～78% 的肌炎患者合并 ILD，以抗合成酶综合征、无肌病性皮肌炎及 PM 和 DM 患者多见，严重影响患者的预后。肌炎相关 ILD 在 HRCT 上表现有网格影、磨玻璃影、实变、蜂窝、牵拉性支气管扩张，最常见表现为双侧的网格影以及磨玻璃影[35-36]，最常见的类型是 NSIP，可高达 53.8%，OP 约占 3.8%[30, 37-38]。当 NSIP 与 OP 叠加混合出现时需要高度警惕 CTD，尤其是特发性炎性肌病相关间质性肺疾病（IIM-ILD）。UIP 在 IIM-ILD 患者中比较罕见。中国最近的一项规模较大的研究表明，在 MDA5 阳性的 DM 相关 ILD 患者中，OP 是主要的影像学类型[39]。而一些小规模的研究如 Hozumi 等[38]却描述 MDA5 阳性的 DM 相关 ILD 的影像学特征是以实变为基础的「不可分类」的类型，即伴有网状结构的磨玻璃影或实变，与典型的 OP 类型并不一致。既往对 IIM-ILD 患者预后的研究中显示，在 HRCT 上，下叶分布为主的磨玻璃影与患者的不良预后有关[40]。
4、系统性红斑狼疮
系统性红斑狼疮（SLE）是一种多发于青年女性的累及多脏器的 CTD。约 33%～50% 的 SLE 患者可存在肺部受累，但相比其他 CTD，SLE 较少累及肺间质，仅 1%～15% 的 SLE 患者中可表现为 ILD[41]。系统性红斑狼疮相关间质性肺疾病（SLE-ILD）在 HRCT 上最常见的类型为 NSIP，可高达 55%，UIP 约占 25%，OP 约占 10%。如果 SLE 患者的 HRCT 表现为 UIP 和 NSIP，需考虑是否有混合型 CTD 的可能[42-43]。急性狼疮肺炎（ALP）也归属于 CTD-ILD 范畴，可发生在 1%～4% 的 SLE 患者中。ALP 患者急性期死亡率高达 50%，而在非致死性的 ALP 患者中，50%～100% 的患者会发展为慢性间质性肺炎[44]。HRCT 上病灶可累及单侧或双侧肺野，常见表现为磨玻璃影，也可能存在斑片状的实变、牵拉性支气管扩张，伴或不伴胸腔积液，但以上征象并不具有特异性，还需要结合临床评估排除感染、OP、肺栓塞等。还有少部分 SLE 患者（2%～5.4%）可出现弥漫性肺泡出血，HRCT 上病灶以双侧中下肺中央区分布为主，常见表现为磨玻璃影、实变、小叶间隔增厚[45]。
5、原发性干燥综合征
原发性干燥综合征（pSS）是一种慢性自身免疫性疾病，主要影响外分泌腺，还可能累及多个器官。原发性干燥综合征相关间质性肺疾病（pSS-ILD）通常是导致患者生活质量和生存率下降的重要因素[46]。在一项对于中国 pSS-ILD 患者回顾性研究中显示，pSS-ILD 的 HRCT 表现为双肺浸润，主要发生在下叶和胸膜下区域，少数病变以肺门分布。HRCT 最常见的三种异常为网状结构（92.7%）、磨玻璃影（87.4%）和支气管血管束增厚（82%）。其他病变包括结节（31.6%）、支气管扩张（30.1%）、蜂窝影（20.4%）。病灶以双侧下叶胸膜下最常见。HRCT 最常见的类型是 NSIP（41.7%），接下来依次是 UIP（10.68%）、OP（3.9%）、LIP（3.9%）。影像学上常可以见到两种以上的类型共存，如 NSIP 合并 OP（43.9%），NSIP 合并 UIP（35.4%），NSIP 合并 LIP（19.5%）[47]。此外，pSS 容易累及淋巴系统，影像学上可发现淋巴增生性表现，如合并淋巴结增大、胸腺增生等。既往研究对表现为 UIP 类型的 pSS-ILD 患者和 IPF 患者是临床特征进行了比较，结果发现与 IPF 患者相比，有更多的 pSS-ILD 患者在胸部 HRCT 上存在纵隔淋巴结增大、支气管壁的增厚两种影像学特征，而蜂窝影、网格影、磨玻璃影等特征在两组患者之间没有显著差异，同时，表现为 UIP 的 pSS-ILD 患者对免疫治疗有更好的反应，预后更好[48]。
6、混合性结缔组织病
混合性结缔组织病（MCTD）是一种重叠综合征，存在抗 u1 RNP 抗体且合并 SLE、SSc 和 PM/DM 的某些临床特征。MCTD 患者 ILD 的患病率高达 85%[49]。MCTD-ILD 的 HRCT 常见的表现为磨玻璃影，其次是小叶间隔增厚、蜂窝影[50]。最常见的类型也以 NSIP 为主，其他类型还包括 UIP 和 OP[51]。Kuo 等[52]报道了 1 例 MCTD-ILD 患者影像学类型为 LIP，表现为双肺小叶中心性结节以及散在的小囊腔。MCTD-ILD 的类型是否影响患者的预后还尚不明确。
3、其他 CTD-ILD 检查方法
目前评估 CTD-ILD 的检查方法除了胸部 HRCT 以外，其他一些成像技术如肺超声（LUS）和磁共振成像（MRI）也是评估 ILD 的重要手段。与 CT 和 X 线检查相比，LUS 无电离辐射、操作简单甚至可在床旁完成、重复性好，近年来越来越多的应用于 CTD-ILD 的评估[53]。LUS 通过对肺部 B 线以及异常胸膜线的评估来判断肺间质的受累情况，在 2020 年更新的内科肺超声检查建议中指出：肺间质疾病合并肺纤维化的声像图表现为肺滑行征、一个肋间隙（相对于体轴的纵向扫描平面）存在大于等于 3 条 B 线和异常的胸膜线[54]。Ruano 等[18]研究发现 10 条以上的 B 线在 SSc 患者 ILD 的诊断中具有较高的预测价值。Gigante 等[55]指出 LUS 用于 SSc 患者 ILD 的筛查具有较高的敏感性，与 CT 的一致性高达 83%。除了 SSc，LUS 也被应用于其他类型 CTD，如 RA[56]、pSS[57]。虽然目前国内外对于超声检查方法（比如检查的区域及肋间隙的数量）和评分系统尚无统一标准，但 LUS 仍有可能成为筛查和研究 ILD 疾病的重要手段。MRI 在肺部应用，一直以来由于受到肺质子密度低而易感性差以及心肺运动产生伪影的影响，限制了其在临床的应用。但随着 MRI 检查序列和成像技术的发展，肺 MRI 已被证实可用于区分炎性病变为主和纤维化性病变为主的 ILD。Yi 等[58]在肺 MRI 和组织病理学研究中发现，肺组织活检以炎症病变为主的部位在 MRI 上表现出早期强化和 T2 加权序列的高信号。此外，相比普通的 CT，MRI 的另一个优势是可以通过评估肺总量和残余容积下的肺实质硬度来量化 ILD 患者肺纤维化[59]。虽然 MRI 目前还未广泛应用于常规临床实践，但有望在不久的将来可发挥积极的作用。
4、结语
肺是 CTD 常见的受累的器官，也是其死亡的一个重要原因。CTD-ILD 的影像学病变类型与病理学分类具有较强的相关性，利用影像学对 CTD-ILD 进行分类有利于早期发现病变，可以避免一些不必要的有创检查。因此，了解 CTD-ILD 的影像学表现，有助于 CTD-ILD 的早期诊断、疗效评价、预后评估。
利益冲突：本文不涉及任何利益冲突。
参考文献略。
引用本文：廖俊喆, 罗凤鸣. 结缔组织疾病相关间质性肺疾病的影像学特征. 中国呼吸与危重监护杂志, 2021, 20(5): 376-380. doi: 10.7507/1671-6205.202101083
本文转载自公众号「中国呼吸与危重监护杂志」
原链接戳：结缔组织疾病相关间质性肺疾病的影像学特征