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临床资料
患者女性，23 岁，主因「间断发热伴咳嗽 1 个月余」于 2018 年 11 月 13 日入院。1 个月前患者淋雨后出现发热，体温最高达 38 ℃，伴畏寒、寒战，伴咳嗽、咳黄色粘稠痰，无痰中带血、咯血，自服先锋霉素 3 d，仍间断发热，病情无好转。15 d前咳嗽、咳黄痰加重，伴发热，体温最高达 40 ℃，就诊于当地医院，2018 年 11 月 1 日胸部 X 线检查提示「右下肺巨大占位」（图 1a），诊断为「肺部感染」，予头孢唑肟静脉输液 7 d 后体温降至正常，但仍间断咳嗽、咳痰。10 d 前于当地医院复查胸部 CT：「右肺下叶肺脓肿形成」，故转至我科进一步诊治。近 1 个月患者体重下降 2 kg。既往体健，否认嗜烟酒史。对青霉素、头孢类过敏。
图1：胸部影像检查像
a. 2018 年 11 月 1 日胸部 X 线检查像，示右肺下巨大占位；b、c. 2018 年 11 月 15 日胸部增强 CT 检查像，示右下肺巨大团块状囊实性影，由主动脉分支供血，边界清楚，大小约 13.1 cm×10.5 cm；d. 2018 年 11 月 15 日胸部增强 CT 血管重建图像，示来源于降主动脉的异常供血血管
体格检查：T 36.5℃，P 74 次/min，R 18 次/min，BP 98/57 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神志清楚，浅表淋巴结未触及肿大。双肺呼吸音粗，右下肺呼吸音减低，双肺未闻及明显干湿性啰音。心律齐，各瓣膜区未闻及杂音，腹软，无压痛及反跳痛，双下肢不肿。
入院诊断
右肺下叶占位待查，右肺脓肿可能性大。
入院后完善实验室检查：血常规示白细胞 5.86×109/L，中性粒细胞 55.6%，淋巴细胞 29.4%，嗜酸性粒细胞 8.7%，C 反应蛋白<1 mg/L。肝肾功能、凝血功能均正常范围。肿瘤标志物示 CA19-9>1 200 U/mL（<37 U/mL），CYFRA 21-1 9.29 ng/mL（<3.3 ng/mL）及 CA12-5 270 U/mL（<35 U/mL）。感染指标中，降钙素原<0.05 ng/mL，呼吸道病原九项示甲型流感病毒 IgM（1+），嗜肺军团菌 IgM（1+）。同时，曲霉 IgE 抗体及 IgG 抗体阳性。总 IgE 206 kU/L（<60 kU/L）。
11 月 15 日完善胸部增强 CT，显示右肺下叶团块状囊实性影（图 1b、c），由主动脉分支供血（图 1d），边界清楚，大小约 13.1 cm×10.5 cm，增强扫描内可见多发分隔，可见气体影及气液平面。为进一步明确病灶性质，11 月 16 日行胸部 CT 引导下肺组织穿刺活检，抽出咖啡样脓液 600 mL。脓液送宏基因组二代测序技术（next-generation sequencing，NGS）：嗜肺军团菌核糖核酸阳性。脓液细胞学涂片可见大量嗜酸性粒细胞浸润，且胞质内部大量空泡的巨噬细胞。肺组织病理提示小块支气管黏膜组织，被覆假复层纤毛柱状上皮，间质内可见淋巴细胞、浆细胞及嗜酸性粒细胞浸润，小血管扩张。
最终诊断
肺隔离症（pulmonary sequestration，PS）（叶内型）、右肺脓肿（嗜肺军团菌感染）、曲霉过敏的嗜酸性粒细胞增多症。
初入院时给予厄他培南 1 g qd 抗感染 1 周（11 月 13～19 日），后结合病原学结果，考虑军团菌合并厌氧菌可能，调整为左氧氟沙星 0.4 g qd 联合奥硝唑 0.5 g q12 h（11 月 19 日～12 月 5 日），并未加用抗曲霉药物。患者未再发热，咳嗽、咳痰减轻。12 月 5 日转入胸外科行右肺叶切除术，手术顺利，术中可见肿物异常供血血管来源于胸主动脉（图 2），术后病理符合 PS 合并感染（图 3），患者好转出院，出院后未再应用抗生素。2 个月后患者于当地医院复查血清 CA19-9 为 72 U/mL，CA-125 为 127 U/mL，其中 CA-199 降至正常范围。予电话随访，至今无不良反应，病情无复发。
图2：2018 年 12 月 4 日右下肺肿物切除术中大体像
可见来源于胸主动脉的异常血管（白色塑料夹处）
图3：切除右下肺组织病理检查像（苏木精–伊红×200）
示异常扩张的支气管，黏膜组织被覆假复层纤毛柱状上皮，间质内可见淋巴细胞、浆细胞及嗜酸性粒细胞浸润
讨论
本例患者为青年女性，临床表现为急性发热，右下肺巨大占位，穿刺可抽出大量的脓液，因此首先考虑肺脓肿的可能；外周血检查军团菌 IgM 阳性，脓液 NGS 检测显示军团菌核糖核酸阳性，抗军团菌治疗有效，考虑肺脓肿为军团菌感染。同时查外周血、脓液和肺组织中的嗜酸性粒细胞均增多，曲霉特异性 IgE 和 IgG 抗体均为阳性，因此考虑存在曲霉过敏的可能。而令人意外的是患者外周血 CA19-9 明显升高，增强 CT 显示右肺肿块的供血来源于主动脉的分支，因此 PS 才得以明确，在有效的抗感染的基础上转胸外科手术，从而成功治愈本例患者。
PS 是一种少见的先天性肺发育异常疾病，是胚胎发育缺陷导致的血管异常，占肺先天性畸形疾病的 0.15%～6.40%[1-2]。该病好发于青年男性，以 10～40 岁多见，病变多位于左下肺（70%～80%），像本例患者位于右下肺者相对较少。PS 表现为异常的肺组织与正常的支气管、肺血管分离，肺组织由体循环供血。目前根据异常肺组织与正常肺组织的关系，分为叶内型和叶外型两种[3]。叶内型肺组织位于脏层胸膜内，与正常肺组织相通，因而易合并感染，发病率更高。叶外型肺组织有独立胸膜包裹，与正常肺组织完全独立不相通，临床上多无症状而发病比例少。逆行主动脉造影是目前诊断 PS 的金标准，但由于胸部增强 CT 具有便捷、无创、易于观察周围组织关系等优点，成为临床上首选检查方式。PS 的胸部增强 CT 多表现为软组织密度影、囊性变或气液平，并可见异常增粗的供血动脉，常常来源于主动脉[4]。对于本例患者，胸部增强 CT 可见主动脉背向发出一根血管向前供应右侧隔离肺，是 PS 确诊的主要依据，并且其隔离肺部位位于右侧和供应血管背向走行还是较为少见的。
本例患者同时合并嗜肺军团菌感染的肺脓肿，考虑 PS（叶内型）合并军团菌感染诊断明确。搜索 Pubmed 数据库，既往文献中尚无 PS 合并军团菌感染的报道。据统计，军团菌肺炎占社区获得性肺炎的 2%～15%[5]，目前军团菌仍是社区获得性肺炎中较难确诊的病原体之一，由于其临床表现及影像学表现无明显特异性，诊断主要依赖病原检测[6]。目前检测标本主要来源于患者的痰液、支气管灌洗液、胸腔积液或血培养。而检测其标本中军团菌抗体滴度往往与治疗相关。在未治疗的患者中，军团菌抗体滴度约在感染 4～6 周后开始升高，而有效的抗军团菌感染可能延迟甚至消除体内增高的抗体滴度[7-8]，而检测尿中军团菌抗原的方法仅适用于嗜肺军团菌血清 1 型的感染[9]。因此，上述检测方法仅能作为临床诊断的辅助工具，并非诊断金标准。在本例患者的外周血军团菌 IgM 抗体阳性，同时我们还将肺脓肿的脓液送检 NGS，结果显示嗜肺军团菌核糖核酸阳性，最终确诊为军团菌感染。近年来 NGS 作为一项病原检测的新技术，已逐渐应用于临床。一项双盲前瞻性队列研究结果显示，在怀疑感染的患者中，NGS 病原检测的阳性率（36%）明显高于传统检测方法（11%），其阴性预测价值亦高达 96%±5%[10]。NGS 在病原检测领域的未来前景十分广阔。
目前呼吸喹诺酮类或者大环内酯类抗生素如阿奇霉素最常用于军团菌肺炎[6]。一项回顾性多中心临床研究纳入 3 152 例确诊为军团菌肺炎的患者并比较了喹诺酮类与阿奇霉素的疗效[11]。结果显示二者疗效相当，两组间的住院死亡率并无显著差异（喹诺酮类 6.6% 比阿奇霉素 6.4%，P=0.87）。但有研究发现，在重症军团菌肺炎中，左氧氟沙星的副作用发生率低于大环内酯类，住院时间短于大环内酯类[12]。而最近的研究报道显示，左氧氟沙星与阿奇霉素在住院时间及疗效上并无明显差异，但明显优于克拉霉素[13]。本例患者选择左氧氟沙星抗感染后体温及症状均明显好转，亦支持军团菌感染。
在此例患者中，我们还意外发现其血清、脓液和肺组织中嗜酸性粒细胞比例均明显升高，且曲霉特异性 IgE 和 IgG 抗体均为阳性，考虑该患者除军团菌感染之外，还可能存在曲霉过敏。同时，患者存在不明原因的 CA19-9 显著增高。既往研究显示：9.7% 的 PS 患者均合并曲霉或其他特殊病原体感染[2]。曲霉及其他特殊病原体感染可能是 PS 患者合并 CA19-9 升高的重要原因。自 1988 年至今，临床学者们相继发现 PS 可同时合并 CA19-9、CA12-5 等肿瘤标志物的增高，在病灶切除术后其 CA19-9 水平可显著下降[14-15]。目前认为，PS 合并曲霉或其他不明病原的慢性感染时，可刺激支气管和肺泡上皮细胞分泌 CA19-9 等肿瘤标志物，导致 PS 患者血清 CA19-9 水平明显增高[16]。因此，对于合并 CA19-9 等肿瘤标志物升高的 PS 患者，应警惕曲霉等特殊病原体感染的可能。监测 CA19-9 等指标的动态变化可能对 PS 临床疗效的评估有益。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
参考文献略。
引用本文：郭文佳, 牟向东, 蔡存良, 杨帆, 尹洪芳, 马永强, 张静. 肺隔离症合并军团菌感染及血清 CA19-9 升高一例. 中国呼吸与危重监护杂志, 2019, 18(6): 584-586. doi: 10.7507/1671-6205.201904010
本文转载自订阅号「中国呼吸与危重监护杂志」
原链接戳：肺隔离症合并军团菌感染及血清 CA19-9 升高一例