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53岁男性患者，亚急性起病，反复胸闷、气促、发热，胸部CT示双肺弥漫性多发斑片影及团片状密度增高影，双侧肺门增大，快速进展出现急性呼吸衰竭。对于该患者如何进行诊断和鉴别诊断？是否考虑细支气管肺泡细胞癌？是否可能为慢性间质性肺炎合并肺腺癌？

病例简介

一般情况：

患者，男性，53岁，因「反复胸闷、气促1月余，加重10天」于2020年3月收治入院。

现病史：

患者于2020年1月无明显诱因出现活动（爬2层楼）后胸闷，气促，无胸痛、头痛，无发热、咳嗽，伴盗汗，未予重视。2020年2月26日因日常活动后出现胸闷、气促，遂就诊于当地医院，查胸部CT提示双肺弥漫性斑片状及结节状高密度影，双侧胸腔少量积液，TSPOT（-），予平喘，当地医院抗炎治疗多日后无好转，患者氧饱和度波动在80%左右。后就诊于上海某医院，予以头孢他啶、莫西沙星抗感染后效果不佳。

2020年3月3日入我院抢救室，查血常规示CRP 178 mg/L，WBC 14.43×10⁹/L，NEU% 86.6%，LYM% 4.4%，MON% 6.1%。胸部CT示两肺弥漫多发渗出改变；两侧胸腔积液；心影增大（图1）。抢救室予吸氧，注射用头孢哌酮钠抗炎，泮托拉唑护胃，盐酸氨溴索抗凝等对症治疗，现为进一步诊治转入我科。

图1 患者胸部CT（2020年3月3日）

患者自发病以来，神清，精神一般，近1个月体重下降5 kg左右，胃纳一般，睡眠一般，二便无殊。追问病史，患者诉2年前胸部CT无异常。

既往史及其他

既往有房颤病史2年余，长期口服拜阿司匹林，未使用胺碘酮治疗。吸烟20余年，每日约半包。否认其他慢性疾病、家族遗传病史，否认过敏史及手术外伤史，否认有毒有害物质接触史，否认疫水疫区接触史，否认冶游史。

体格检查

体温36.7℃，脉搏109次/min，呼吸26次/min，血压103/63 mmHg，血氧饱和度97%（高流量吸氧，流速60 L/min，氧浓度60%），神清，双肺呼吸音增强，可闻及干啰音，心音强弱不等，心律不齐，腹软，膨隆，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未及，移动性浊音（-）。四肢肌力可，双下肢无水肿。

辅助检查

血常规：CRP 178 mg/L（↑），WBC14.43x10⁹/L（↑），NEU% 86.6％（↑），LYM% 4.4％（↓），NEU 12.51×10⁹/L（↑），LYM 0.63×10⁹/L（↓），Hb 155 g/L，红细胞比容 0.458，PLT 313×10⁹/L（↑）。

生化：PRO 164 mg/L（↓），Alb 34 g/L（↓），LDH 391 IU/L（↑），余pro-BNP、ALT、AST、Cr、CK、CK-MB、肌红蛋白、cTnI、电解质均正常。

DIC：APTT 30.5 s，PT 13.9 s，INR 1.19，TT 16.40 s，Fg 6.4 g/L（↑），纤维蛋白降解产物6.1 mg/L（↑），D-二聚体定量2.11 mg/L（↑）。

血气分析：pH 7.38，PaO₂ 12.66 kPa，PaCO₂ 6.22 kPa，SatO₂ 97.4％，HCO₃- 25.0 mmol/L，BE 1.6 mmol/L，AaDO₂ 0.330 kPa（↓）。

心超：三尖瓣关闭不全，射血分数63%。

头颅CT：双侧侧脑室旁散在腔隙灶；枕大池增大，左颞极蛛网膜囊肿。

上腹部CT：肝脏低密度灶，左肾低密度灶；后腹膜多发增大淋巴结。

盆腔CT：前列腺增大；左侧股骨头结节。

心电图：心房颤动。

诊断过程

结合患者上述现病史、体征和实验室检查结果，首先考虑为急性间质性肺炎，病因不明确，伴有Ⅰ型呼吸衰竭，遂予以告病重，绝对卧床，高流量吸氧，亚胺培南西司他丁0.5 g q8h＋莫西沙星400 mg qd抗感染治疗，甲强龙40 mg q12h抗炎，辅以平喘、化痰、护胃、祛痰等对症治疗。

入院后进一步完善相关检查，感染相关指标示PCT、G试验、CMV IgM和DNA、内毒素试验、呼吸道九联检、呼吸道病毒十五联检（咽拭子）、T-SPOT、HSV1、HSV2均正常。痰涂片及细菌、真菌培养均阴性。外院广谱抗感染治疗效果欠佳。

患者近2年体检胸部CT未见异常，无特发性肺间质纤维化基础，同时肺部影像与典型的普通型间质性肺炎表现不符合，无明显胸膜下累及，全肺均匀分布。免疫指标提示：抗Ro-52抗体弱阳性（±），其余自身抗体检测阴性。CD3绝对计数554个/μl（↓），CD4绝对计数349个/μl（↓），CD8绝对计数135个/μl（↓）；余ANA、ENA、DsDNA、ANCA、IgG4、Ig全套等均正常，患者无口干、眼干、关节酸痛、晨僵、皮肤改变等结缔组织疾病表现，结缔组织相关性间质性肺疾病（CTD-ILD）诊断依据不足。

非感染因素方面，需考虑肿瘤疾病，入院查肿瘤标志物明显升高，CYFRA21-1 44.95 ng/ml（↑），NSE 30.33 ng/ml（↑），CEA 6.14 ng/Ml（↑），CA125 978.5 U/Ml（↑），痰脱落细胞学检查见少数几个异型细胞，癌疑。全身多部位CT未见明确占位性病灶。先后行2次床旁支气管镜检查，BALF送检NGS未见明显病原微生物，脱落细胞学检查找见癌细胞，倾向腺癌；结合相关检查，最终诊断为肺腺癌，cT4N2M1a，ⅣA期，PS评分4分。完善外周血EGFR基因检测：EGFR-19del（+），遂予以吉非替尼（易瑞沙）靶向治疗。后患者胸闷气促症状逐步好转。当地定期复查肺部CT如下（图2，图3）。口服吉非替尼治疗2个月后患者肺部病灶渗出部分吸收减少。治疗7个月后复查胸部CT示双肺病灶较前明显好转。

图2 患者胸部CT（2020年5月10日）

图3 患者胸部CT（2020年10月15日）

讨论

1、对于类似该患者的双肺弥漫性病变，如何进行诊断和鉴别诊断？

该患者为中年男性，既往有房颤病史，此次亚急性起病，以反复胸闷、气促、发热为主要临床表现，查体示双肺呼吸音增强，可闻及干啰音，心音强弱不等，心律不齐，胸部CT示双肺弥漫性多发斑片影及团片状密度增高影，双侧肺门增大，1周内疾病进展迅速，出现急性呼吸衰竭。入院诊断考虑重症肺炎，间质性肺改变[急性间质性肺炎（AIP）可能]。多种病因包括感染、结缔组织病或药物肺损伤等，均可引起急性肺损伤，表现为肺间质炎症、纤维化或弥漫性肺损伤改变。

对于此类患者，首先需要鉴别感染性疾病和非感染性疾病。感染性疾病需要考虑是否存在病毒、细菌、非典型病原体感染，且当时正值新冠疫情流行，还需鉴别新冠病毒肺炎。新冠病毒肺炎主要表现为发热、干咳、乏力，早期可有不典型的上呼吸道症状、肌痛和腹泻，重症患者多在1周内出现呼吸困难和低氧血症，严重者出现急性呼吸窘迫综合征/多器官功能障碍综合征（ARDS/MODS），胸部影像学以磨玻璃影或实变为主要表现，可有网格和索条影，但相对较轻，蜂窝或牵张性支气管扩张等肺结构破坏征象不明显，该患者胸部影像学以双肺弥漫性渗出改变为主要表现，临床上亚急性起病，呼吸困难明显，伴有发热、乏力，符合新冠肺炎的临床表现，但患者无明确的流行病学病史，且核酸及抗体检测阴性，故不考虑此诊断。

其他常见社区获得性肺炎病原微生物，例如肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、大肠杆菌、支原体、衣原体、流感嗜血杆菌等通常不会引起双肺弥漫性间质性改变，影像学表现多以段或叶分布的肺实变、渗出为主，与该患者影像学表现不符，同时PCT、内毒素试验等均阴性，先后使用头孢他啶、亚胺培南、莫西沙星广谱抗感染治疗效果欠佳，细菌性肺炎诊断依据不足。

其他常见的呼吸道病毒如甲型及乙型流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒及副流感病毒等，影像表现多以双肺多发斑片渗出改变为主，部分伴周围实变，与该患者影像表现可相符，但通常起病急骤，少见亚急性起病。患者入院后立即完善病毒十五联检，结果均阴性，患者早期无WBC下降、高热、四肢肌肉酸痛等全身症状。故而考虑病毒性肺炎依据不足。其他还需考虑真菌感染，特别是卡氏肺孢子菌感染。卡氏肺孢子菌肺炎的典型影像学表现为两肺野弥漫性渗出性病变，分布于肺门周围，肺野外带及肺尖很少受累。本病例肺部弥漫性分布，肺尖及肺野外侧段也有受累。该患者无免疫抑制基础，可能性不大。为进一步鉴别感染性疾病，我们通过完善支气管镜、肺泡灌洗液送检NGS明确可能的致病病原微生物。

结合患者病史，我们高度怀疑非感染性疾病导致的急性肺损伤。首先考虑鉴别急性左心衰竭，但患者既往虽有房颤病史，无心功能不全，入院Pro-BNP正常，无下肢水肿，无粉红色泡沫样痰及散在湿啰音等典型左心衰竭体征，可能性不大。鉴别间质性肺炎。间质性肺炎可分为特发性间质性肺炎及继发性间质性肺炎，均可表现为双肺弥漫性病变。特发性间质性肺炎包括特发性肺纤维化（IPF）、非特异性间质性肺炎（NSIP）、隐源性机化性肺炎（COP）、呼吸性细支气管炎伴肺间质病（RB-ILD）、脱屑性间质性肺炎（DIP）和急性间质性肺炎（AIP）。该患者有吸烟史，其中RB-ILD与DIP均与吸烟相关，一般隐匿性起病，以劳力性呼吸困难、喘息、咳嗽为主要表现，少数患者出现较为广泛的肺间质改变，发生严重呼吸困难和低氧血症，典型HRCT表现有小叶中心小结节合并磨玻璃样致密影及支气管壁增厚。磨玻璃样致密影是与肺泡管及肺泡腔内有巨噬细胞堆积有关，而小叶中心结节可能是由于腔内浸润呈支气管周围分布所致。通常，戒烟可缓解症状，同时对激素治疗敏感，但患者已停止吸烟，并使用甲强龙治疗，仍未有改善，可能性较小。

AIP起病迅速，常快速进展为呼吸衰竭和ARDS，其病理基础是弥漫性肺损伤，影像表现为双肺弥漫的实变和磨玻璃影，与患者表现相符。AIP也可继发于结缔组织病（CTD）、过敏性肺炎或药物性肺损伤。故而我们进一步完善了风湿免疫相关抗体检测，结果抗Ro-52抗体弱阳性(±)，T细胞功能示CD3、CD4、CD8阳性细胞数量下降，患者无CTD相关临床表现，但以肺部受累及可疑Ro-52阳性不能诊断CTD，仅能提示宿主存在免疫功能异常。患者入院后查多个肿瘤标志物均明显升高，且痰脱落细胞找见异型细胞，结合影像肺门及纵隔淋巴结肿大，需高度怀疑肺恶性肿瘤。最终通过气管镜肺泡灌洗液寻找到肺腺癌细胞，全身评估后明确诊断为肺腺癌，cT4N2M1a，IVA期，PS评分4分。

2、该患者是否考虑细支气管肺泡细胞癌（肺泡细胞癌）？

细支气管肺泡细胞癌（肺泡细胞癌）占肺原发肿瘤的2％～7％，根据影像表现可分为孤立结节型、实变型、弥漫或多结节型，其中孤立结节型较为多见，一般分化良好，生长缓慢，沿细支气管、肺泡壁表面蔓延而不破坏肺组织结构。按照病理分型可分为黏液型、非黏液型和混合型。临床表现为咳嗽、咳痰和进行性呼吸困难，可伴发热，多由继发性肺部感染所致。黏液型肺泡细胞癌可有大量浆液痰的特征性表现，排痰量＞100 ml/d，临床出现此类表现者多数为晚期细支气管肺泡细胞癌（肺泡细胞癌）。本例患者初始就表现为双肺间质性改变，无明显咳痰增多，亚急性病程，影像呈双肺弥漫性间质性肺炎表现，而非常见的肺炎型肺泡细胞癌的表现。肺泡细胞癌转移常以直接蔓延为主，通过柯氏孔从局部蔓延至整个肺段甚至肺叶，淋巴转移及血液转移较少见。该患者病灶一开始即为双肺多发斑片、团状高密度影，与常见的肺泡细胞癌直接蔓延改变不同。故暂不考虑肺泡细胞癌。

3、是否可能为慢性间质性肺炎合并肺腺癌呢？

我们认为可能性不大。理由如下：①慢性间质性肺炎，既往有相关病史（如风湿病史等）和缓慢出现的进行性呼吸困难为主的临床表现，该患者表现不符合。②慢性间质性肺炎多进展缓慢，该患者病灶扩大迅速，但未有急进性肺纤维化破坏，影像表现仍以广泛斑片渗出为主，亦与AIP不完全相符。③针对间质性肺炎，曾使用甲强龙治疗，但症状及体征无改善，病情仍继续加重。因此，我们最终考虑该患者双肺斑片状及间质改变均为肺癌（肺泡细胞癌可能）的表现。

参考文献 

[1] 糜丽云，班承钧，刘艳，等．急性弥漫性肺浸润性改变的临床特征[J]．中华医学杂志，2017，97（44）：3445-3449．

[2] Travis WD, Garg K, Franklin WA, et al. Review Evolving concepts in the pathology and computed tomography imaging of lung adenocarcinoma and bronchioloalveolar carcinoma[J]. J Clin Oncol, 2005, 23(14):3279-3287.

[3] Laskin JJ, Sandler AB, Johnson DH. Redefining bronchioloalveolar carcinoma[J]. Semin Oncol, 2005, 32(3):329-335.

作者简介

时国朝

上海交通大学医学院附属瑞金医院 主任医师，博士研究生、博士后导师；上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科行政主任；上海交通大学医学院呼吸病研究所常务副所长；上海交通大学医学院慢性气道疾病诊治中心副主任；中华医学会呼吸病学分会委员；中国医师协会内科医师分会常务委员；中国医师协会呼吸医师分会委员；发表SCI论文60余篇，作为第一完成人荣获上海医学科技奖二等奖。

冯耘

上海交通大学医学院附属瑞金医院 主任医师、副研究员、硕士研究生导师；就职于上海交通大学医学院附属瑞金医院；美国杜克大学访问学者；中国老年医学会呼吸病学分会呼吸危重症学术委员会委员；上海市医学会呼吸病学专科分会青年委员会委员兼秘书；上海市医学会呼吸病学专科分会重症学组副组长；曾荣获上海市人才培养计划、上海市优秀专科医师及上海交通大学医学院「九龙医学优秀青年人才奖」；以第一作者及通讯作者发表SCI论文30余篇，第一完成人获得专利2项，参与编写专著3部。

丁永杰

上海交通大学医学院附属瑞金医院；上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科副主任医师；新疆自治区喀什地区第二人民医院呼吸与危重症医学科副主任医师、科主任；全国肺栓塞与肺血管病学组青年协作组成员；上海市医学会呼吸病学分会肺血管病组委员；上海市中西医结合学会呼吸系统疾病专业委员会青年委员；上海交通大学医学院附属瑞金医院VTE防治管理委员会秘书及VTE专家组成员；以第一作者或通讯作者于国内外杂志发表论文10余篇。

虞有超

上海交通大学医学院附属瑞金医院；上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科住院医师；2018级PCCM学员；2016年毕业于上海交通大学医学院临床医学八年制（法文班），获得上海交通大学优秀毕业生称号；2014年曾赴法国斯特拉斯堡大学附属市立医院担任外籍住院医师1年；目前以第一作者于国内外杂志发表论文7篇。

作者：虞有超，丁永杰，冯耘，时国朝；单位：上海交通大学医学院附属瑞金医院

本文转载自订阅号「重症肺言」

原链接戳：急性间质性肺炎为表现的肺腺癌一例

本文完

排版：Jerry